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PD-1/PD-L1途径在脓毒症T淋巴细胞和单核细胞中的作用及机制研究

周莹  
【摘要】: 脓毒症(sepsis)是一种创伤、感染等引起机体过激的炎症反应从而对人体产生严重危害的疾病,死亡率极高。近年来,随着科学家对脓毒症的深入研究,发现其病程变化中免疫系统的功能障碍是脓毒症中的一个突出问题。脓毒症过程中,机体非特异免疫系统过度活化,同时特异性免疫系统功能障碍,出现以T细胞反应性降低或无反应状态为特征的免疫抑制。免疫抑制主要表现在迟发超敏反应丧失、病原清除能力下降、易发生继发感染等。这其中淋巴细胞的凋亡、单核细胞功能异常是一个重要的原因,但是其发生机制尚未清楚。为此,本实验旨在研究淋巴细胞凋亡及单核细胞功能异常的机制,找出其病理生理变化过程中的关键问题,并寻求合理的治疗靶点。 PD-1 (programmed death-1)是一个相对分子质量为55kDa的免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白,能够与B7家族分子PD-L1和PD-L2结合。PD-1可表达于T细胞、B细胞、髓系细胞和胸腺细胞侧,提示PD-1在免疫调节方面有着广泛的作用。并且PD-1/PD-L1途径在慢性病毒感染、炎症、肿瘤免疫、自身免疫性疾病等方面扮演着重要的角色,提示我们PD-1/PD-L1途径可能有希望作为今后一个治疗上述相关疾病的靶点。 本实验旨在研究PD-1/PD-L1途径对脓毒症T淋巴细胞凋亡以及单核细胞功能的作用,为脓毒症的治疗探寻新的有效靶点。在本实验中,通过流式细胞术检测我们发现脓毒症患者T淋巴细胞表面PD-1水平以及单核细胞表面PD-L1水平较正常人显著升高,并且与病情严重程度有相关性,病情好转出院的患者的PD-1和PD-L1水平下降到比较低的水平,而病重死亡的患者PD-1和PD-L1水平却上升到很高的水平。为了研究这条途径对淋巴细胞以及单核细胞的作用,我们对PD-1/PD-L1途径在体外进行阻断,研究T细胞凋亡以及单核细胞功能的变化,实验结果显示用抗PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1途径后能够在TNF-α、TCR两条诱导凋亡途径中降低T淋巴细胞的凋亡率。同时,阻断PD-1/PD-L1途径后还能够提高单核细胞的机能,使细胞在LPS刺激后分泌细胞促炎因子的水平增加,抗炎因子的水平降低。 随后我们采用盲肠结扎穿孔(CLP)致脓毒症小鼠模型进行体内实验,进一步验证了同样的结果。阻断了PD-1/PD-L1途径后,改善了CLP小鼠外周血、脾、胸腺、肺细胞的凋亡情况,提高CLP小鼠血清中促炎因子的水平,降低了抗炎因子的水平,即对单核细胞的功能有所恢复。另外也提高了CLP小鼠的生存率。并且我们对治愈的CLP小鼠进行了外周血PD-1和PD-L1表达水平的检测,发现表达水平有很明显的下降。我们的结果还进一步表明PD-1/PD-L1途径对T淋巴细胞凋亡的影响是同时通过内源性死亡受体途径和外源性死亡受体途径产生的。 整个实验证明PD-1/PD-L1途径在脓毒症诱导的免疫抑制过程中扮演着不可或缺的角色,阻断PD-1/PD-L1途径很有可能成为脓毒症临床治疗上一个新的潜在靶点。


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