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《第二军医大学》 2010年
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基于微透析与超快速液相色谱技术的唑类抗真菌药物经皮药代动力学研究

孙宁  
【摘要】: 药代动力学旨在通过测定生物样本中的药物或者代谢物的浓度定量描述药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄,进而阐明药物的药效或者毒性,为新药研究的代谢筛选和临床用药的疗效评价提供重要依据。药代动力学的取样一般以收集体液(血液、尿液等)和采取组织匀浆的方法,所得到的数据比较间接、粗糙,且对实验动物损伤大。近年来,在体微透析技术在药代动力学领域,尤其是在药物分布与代谢的研究方面开始发挥重要作用。作为一种活体生物取样技术,微透析技术有连续取样、动态观察、组织损伤轻、时间和空间分辨性好、透析液无需预处理等特点。微透析技术获得的样品量极少,必须与具有高选择性、高灵敏度、能对微体积样品进行定量分析的方法相结合,超快速液相色谱在高效分离和检测上独具优势,成为分析微透析液的有力联用工具。本文建立了微透析取样技术与超快速液相色谱分析技术相结合的研究系统,以唑类抗真菌药物艾迪康唑和复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱为研究对象进行经皮药代动力学研究。 第一部分微透析与超快速液相色谱技术(MD-UFLC)结合的研究系统的建立与评价 一、超快速液相色谱与高效液相色谱性能比较 本章以一类新药胰岛素增敏剂MCC-555为分析对象,分别采用岛津超快速液相色谱和岛津高效液相色谱建立其色谱分析方法,并对二者的仪器性能和试验参数进行了比较。超快速液相色谱通过以下性能实现样品的快速分析:低容量的管路和流通池减少了色谱柱的峰展宽;Prominence SIL-20自动进样器的10 s超快速进样;柱温最高可达85°C;快速的数据采集以得到较好的信号追踪。这些性能加上2.2μm小颗粒的色谱柱可以缩短分析时间5-6倍,节省了仪器和分析时间,可用于药物的高通量药代动力学研究。 二、自制微透析探针的研制 本章研制了线性微透析探针和柔性微透析探针,自制微透析探针技术的稳定性和重现性达到商业用探针水平。因为是自制探针,探针的透析膜膜长可以按照实验动物的大小和实验特定要求制作不同长度的微透析探针,增加透析膜长度可以扩大透析交换面积,满足不同药物分析的需要,为抗真菌药物艾迪康唑和复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱药代动力学研究提供了优越的技术支持。 三、微透析与超快速液相色谱技术结合的研究系统的建立与评价 微透析与超快速液相色谱技术结合的研究系统的建立与评价以艾迪康唑为模型药物,采用超快速液相色谱(Shimadzu Prominence UFLCTM system,UFLC)分析艾迪康唑的微透析体内外回收率。液相色谱条件为:Shimadzu Prominence UFLCTM C18 column (2.2μm, 50 mm×2.0 mm i.d.)色谱柱;采用色谱科保护柱(Supelco,美国);流动相:乙睛:0.025%三乙胺(65:35,v/v)(磷酸调pH 3.6);流速:0.5 ml/min;紫外检测波长:230 nm;柱温:35°C;进样量:10μl。每个样品的分析周期为2 min。艾迪康唑体外回收率的测定采用透析法、反透析法和零净通量法,体内回收率采用反透析法。实验结果显示在较高流速3μl/min透析法和反透析法两种方法测得回收率均保持高度一致;回收率随着灌流液流速的增大而减小;探针的回收率与溶媒中艾迪康唑的浓度无关;利用零净通量法能准确地测定溶媒中艾迪康唑的浓度及其回收率。体外回收率实验结果表明:艾迪康唑在8 h回收率基本保持稳定,线性微透析探针回收率为47.64%±4.29%,柔性微透析探针回收率为38.05%±6.63%;体内回收率实验结果表明:艾迪康唑在8 h回收率基本保持稳定,线性微透析探针回收率为33.57%±5.41%,柔性微透析探针回收率为27.86%±3.08%。本研究表明微透析与超快速液相色谱结合的高通量研究系统可用于艾迪康唑的药代动力学研究。 第二部分基于MD-UFLC系统的艾迪康唑乳膏在SD大鼠体内药代动力学和体外药效学研究 一、SD大鼠皮肤透析液和血液透析液中艾迪康唑的药代动力学研究 本章首次基于微透析与超快速液相色谱技术结合的研究系统同时研究了艾迪康唑在SD大鼠皮肤透析液和血液透析液中的药代动力学。采用微透析技术在SD大鼠皮下和血管同时植入探针进行取样,这对于研究各时间点艾迪康唑同时在皮肤和血液中的真实分布有着重要意义。药代动力学参数表明艾迪康唑在皮肤透析液中的Cmax及AUC均高于血液透析液,艾迪康唑在二者中的浓度曲线大致相同,AUC皮肤和AUC血液的比值接近20,说明游离艾迪康唑在皮肤组织间液中浓度远高于血液中浓度,表明药物在靶组织中有较高的分布。微透析技术测定的皮肤透析液中药物AUC/Cmax和血液透析液中药物AUC/Cmax具有较好的定量关系,说明SD大鼠透皮给药艾迪康唑乳膏后血浆中的药物质量浓度与皮肤组织中药物质量浓度相关。结果表明基于MD-UFLC系统可用于研究非结合型艾迪康唑在SD大鼠靶器官(皮肤)以及血液中的药代动力学。 二、艾迪康唑体内药代动力学与体外药效学研究 将药代动力学和药效学结合起来进行同步研究,阐明药物在作用靶部位的浓度-效应-时间三维关系。本章研究了艾迪康唑的体外抗真菌活性(MIC)结合体内药代动力学的PK/PD参数和体外抗真菌浓度-药效曲线。艾迪康唑对临床常见致病真菌有较强的抗菌作用,其MIC80范围在0.0625-1μg/ml之间。以最大值1μg/ml作为此次PK/PD参数分析的标准,在900 min微透析取样时间内皮肤透析液中药物浓度均高于1μg/ml,艾迪康唑乳膏皮肤给药后皮肤透析液中药物浓度持续时间可以满足抗真菌活性需求(TMIC≥15.00 h)。皮肤透析液中AUC0~∞/MIC是血液透析液中AUC0~∞/MIC的18.9倍,表明皮肤作为靶器官其药物浓度含量最高,同时药物在皮肤上有较长的滞留时间,说明药物在皮肤上形成药物贮库,发挥局部药效,达到药物局部给药局部作用的目的,可以维持较长时间抗真菌活性作用。从体外抗真菌浓度-药效曲线可知皮肤透析液中艾迪康唑浓度对12株临床常见致病真菌均具有良好的抑制作用,抑菌率可高于90%,且在80~680 min范围内抑菌率高达100%,具有较好的抗真菌活性。 第三部分基于MD-UFLC系统的复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏在豚鼠体内药代动力学及相互作用的研究 一、豚鼠生物样品中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱定量分析方法的建立与确证 首次建立皮肤透析液和血浆中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱的UFLC定量分析方法。皮肤透析液中硝酸咪康唑液相色谱条件:色谱分析采用Shimadzu Prominence UFLCTM C18 column (2.2μm, 50 mm×2.0 mm i.d.)色谱柱;采用色谱科保护柱(Supelco,美国);流动相:乙睛:0.033%三乙胺(54:46,v/v)(磷酸调pH 3.8),使用前经过0.45μm的微孔滤膜过滤;流速:0.5 ml/min;紫外检测波长:230 nm;柱温:25°C;进样量:10μl;每个样品的分析周期为1.5 min。血浆样品中硝酸咪康唑液相色谱条件:色谱分析采用Shimadzu Prominence UFLCTM C18 column (2.2μm, 50 mm×2.0 mm i.d.)色谱柱;采用色谱科保护柱(Supelco,美国);流动相:乙睛:0.033%三乙胺(53:47,v/v)(磷酸调pH 3.8),使用前经过0.45μm的微孔滤膜过滤;流速:0.5 ml/min;紫外检测波长:230 nm;柱温:35°C;进样量:10μl;每个样品的分析周期为2 min。皮肤透析液中盐酸小檗碱液相色谱条件:色谱分析采用Shimadzu Prominence UFLCTM C18 column (2.2μm, 50 mm×2.0 mm i.d.)色谱柱;采用色谱科保护柱(Supelco,美国);流动相:乙睛:0.048%三乙胺(32:68,v/v)(磷酸调pH 3.2),使用前经过0.45μm的微孔滤膜过滤;流速:0.5 ml/min;紫外检测波长:346 nm;柱温:25°C;进样量:10μl;每个样品的分析周期为1.5 min。血浆中盐酸小檗碱液相色谱条件:色谱分析采用Shimadzu Prominence UFLCTM C18 column (2.2μm, 50 mm×2.0 mm i.d.)色谱柱;采用色谱科保护柱(Supelco,美国);流动相组:乙睛:0.048%三乙胺(32:68,v/v)(磷酸调pH 3.2),使用前经过0.45μm的微孔滤膜过滤;流速:0.5 ml/min;紫外检测波长:346 nm;柱温:25°C;进样量:10μl;每个样品的分析周期为2 min。建立的体内分析方法符合生物样品检测要求,可用于豚鼠复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱的药代动力学研究。 二、硝酸咪康唑和盐酸小檗碱微透析体内外回收率的测定 研究了硝酸咪康唑和盐酸小檗碱的线性微透析探针体内外回收率。体外回收率实验结果表明:硝酸咪康唑和盐酸小檗碱在8 h回收率基本保持稳定,硝酸咪康唑线性微透析探针回收率为78.33%±4.81%,盐酸小檗碱线性微透析探针回收率为61.21%±3.32%。体内回收率实验结果表明:硝酸咪康唑和盐酸小檗碱在8 h回收率基本保持稳定,硝酸咪康唑线性微透析探针回收率为72.13%±1.77%,盐酸小檗碱线性微透析探针回收率为52.47%±0.53%。本研究表明探针回收率随着灌流液流速的增大而减小;且回收率与溶媒中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱的浓度无关。实验结果表明微透析技术可用于硝酸咪康唑和盐酸小檗碱的药代动力学研究,反透析法可作为体内微透析研究中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱回收率的测定方法。 三、豚鼠皮肤给药复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏药代动力学及相互作用的研究 本章基于MD-UFLC系统研究了复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂在动物体内的单剂量药代动力学与合并用药时相互作用。本实验选择6只豚鼠雌雄各半,随机分成三组,采用自身对照、随机交叉实验方法,选择三制剂三周期的3×3拉丁方设计给药方案。皮肤给药复方试验制剂选择含硝酸咪康唑1.5%、盐酸小檗碱1.5%的混合物软膏,对照制剂分别为1.5%硝酸咪康唑软膏和1.5%的盐酸小檗碱软膏。通过在豚鼠体内的临床前药代动力学研究,分别估算以硝酸咪康唑和盐酸小檗碱表征的复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂的相对生物利用度和其它药代动力学参数,并采用方差分析和双单侧t检验进行统计比较分析,考察复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂中硝酸咪康唑和盐酸小檗碱合并用药的药代动力学相互影响,为临床实验提供参考依据。 单剂量实验结果表明,以硝酸咪康唑表征的复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂的相对生物利用度符合要求。进一步对InCmax、InAUC进行双单侧t检验,结果显示复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂和硝酸咪康唑软膏对照制剂双单侧t检验合格,即单用硝酸咪康唑及与盐酸小檗碱合用(复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验药物)时硝酸咪康唑的主要药代动力学参数无明显改变,表明复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂合并用药不存在药代动力学相互影响。以盐酸小檗碱表征的复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂的相对生物利用度符合要求。进一步对InCmax、InAUC进行双单侧t检验,结果显示复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂和盐酸小檗碱软膏对照制剂双单侧t检验合格,即单用盐酸小檗碱及与硝酸咪康唑合用(复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂)时盐酸小檗碱的主要药代动力学参数无明显改变,表明复方硝酸咪康唑盐酸小檗碱软膏复方试验制剂合并用药不存在药代动力学相互影响。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R96

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6 庄旭明;鼠脑内几种生物小分子的活体在线检测分析[D];山东大学;2013年
7 郑军;体外循环与深低温停循环下兔脑海马区兴奋性氨基酸早期变化与脑损伤的关系[D];中国协和医科大学;2005年
8 徐翔;应用亚低温治疗蛛网膜下腔出血导致的迟发血管痉挛的动物研究[D];天津医科大学;2007年
9 李明;外源性牛磺酸及顺行脑灌注对兔深低温停循环术中脑海马区兴奋性氨基酸的影响[D];中国协和医科大学;2006年
10 刘景平;鼠脑损伤后脑细胞外液中兴奋性氨基酸、葡萄糖与乳酸的含量变化及神经节苷酯GM1的保护作用[D];中南大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 闫晨;微透析技术和中空纤维膜液相微萃取技术的联用[D];天津大学;2011年
2 欧咏;多位点微透析采样技术动态监测大鼠体内的三妙丸中生物碱含量的方法学研究[D];安徽医科大学;2014年
3 李日红;微透析技术在植物活体取样中的应用研究[D];辽宁师范大学;2010年
4 吴秀君;稳定同位素内标微透析技术在经皮给药系统PK-PD模型中的应用[D];广州中医药大学;2011年
5 张科平;微透析技术在大鼠中枢疲劳模型中的应用[D];浙江大学;2006年
6 俞晨;脊髓损伤模型中运用EPO干预后脑内兴奋性氨基酸与脊髓神经细胞凋亡的比较研究[D];苏州大学;2006年
7 张丽媛;毛细管电泳药物分析研究及应用[D];陕西师范大学;2006年
8 许丽君;微透析技术在肝移植术后早期的应用研究[D];昆明医学院;2008年
9 韩盈;丹皮酚微乳经皮给药系统的研究[D];第二军医大学;2009年
10 聂媛媛;微透析技术应用于钩藤碱的药代动力学研究[D];长春中医药大学;2010年
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