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《第三军医大学》 2011年
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缺血预处理和药物预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响及其与Rho激酶的关系

胡弋  
【摘要】:严重创伤/休克病人常出现不同程度的血管低反应性,即全身血管对于外源性及内源性的血管舒缩物质反应降低或者不反应。这种血管低反应性的发生严重影响着休克的发生、发展以及治疗,是休克后期血压难以回升和导致死亡的重要原因之一因此寻找休克低血管反应性的保护措施非常重要。近年来缺血预处理(ischemic preconditionging,IPC)作为一种有效的内源性保护方法已被证实对心脏、脑、肾脏、肝脏、肺脏、胃、肠和骨骼肌等器官缺血再灌注损伤具有保护作用,具有一定的器官普遍性。近来有学者提出大电导钙激活钾通道(BKCa)参与了IPC的心肌保护作用,BKCa通道开放剂NS1619预处理可模拟缺血预处理的保护作用。缺血预处理和BKCa通道开放剂NS1619预处理是否可对失血性休克所致的血管低反应性发挥保护作用?其机制如何?目前尚不清楚。本实验室前期研究表明休克后VSMC肌肉收缩蛋白可能存在钙失敏,钙失敏在休克后血管低反应性的形成中起重要的作用,而Rho激酶在失血性休克后大鼠血管钙敏感性变化中起重要调节作用。Rho激酶激动剂Ang-Ⅱ可明显升高休克血管环对Ca2+的敏感性和对NE的收缩反应性,提示Rho激酶有可能成为恢复休克血管反应性的调节靶点。为探讨缺血预处理和BKCa通道开放剂NS1619预处理是否可通过激活Rho激酶改善休克后低血管反应性及其机制,本研究拟以失血性休克大鼠为模型研究了缺血预处理和BKCa通道开放剂NS1619预处理对失血性休克后低反应血管的影响及与Rho激酶的关系,具体内容包括两部分,分为:(1)缺血预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响及与Rho激酶的关系;(2)BKCa通道开放剂NS1619预处理预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响与Rho激酶的关系。 主要实验方法: 第一部分,观察缺血预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响及与Rho激酶的关系。包括:观察采用不同缺血预处理方法(夹闭腹主动脉1min,开放5min;夹闭3min,开放3min;夹闭3min,开放5min,均重复3次,2h后复制失血性休克模型)后失血性休克大鼠24h存活率和存活时间的变化。从整体动物水平观察缺血预处理对失血性休克大鼠NE升压效应及在体肠系膜上动脉对NE收缩反应性的影响,分别在休克前,休克后10min,30min,1h,2h,3h和4h经股静脉给予NE(3μg/kg),记录大鼠使用NE前后股动脉压的变化情况;同时采用倒置显微镜观察使用NE前后在体肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)管径的变化。从离体水平,观察缺血预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响,取失血性休克大鼠SMA,利用离体血管环测定技术,观察缺血预处理后休克不同时相点(休克10min,休克30min,休克1h,休克2h,休克3h)SMA血管反应性(血管环对梯度浓度去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的收缩反应性)和钙敏感性(血管环在120mmol/L K+去极化状态下,对梯度浓度Ca2+的反应性)的变化。取SMA,分别采用western blotting和pulldown的方法测定SMA肌球蛋白磷酸酶调节亚单位(MYPT)磷酸化水平和RhoA活性的变化以观察缺血预处理对失血性休克后期(休克3h)大鼠SMA Rho激酶和RhoA活性的影响。应用离体血管环实验,观察Rho激酶活性抑制剂Y-27632和RhoA活性抑制剂C3转移酶对缺血预处理后失血性休克后期(休克3h)SMA血管反应性和钙敏感性的影响,同时观察RhoA活性抑制剂C3转移酶对缺血预处理后失血性休克后期(休克3h)Rho激酶活性的影响。初步探讨缺血预处理引起失血性休克后期Rho激酶活性变化的机制,应用RhoGEF活性测定试剂盒测定失血性休克后期(休克3h)SMA p115-RhoGEF,PDZ-RhoGEF和LARG活性变化及缺血预处理对其的作用。第二部分,观察BKCa通道开放剂NS1619预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响及与Rho激酶的关系。包括:观察应用NS1619不同剂量预处理(腹腔注射NS1619 0.5×10-3μg/Kg,1×10-3μg/Kg,2×10-3μg/Kg,4×10-3μg/Kg体重,30min后复制失血性休克模型)后失血性休克大鼠72h存活时间和存活率的变化。从离体水平,观察缺血预处理对失血性休克大鼠血管反应性和钙敏感性的影响,取失血性休克大鼠SMA,利用离体血管环测定技术,观察缺血预处理后休克不同时相点(休克10min,休克30min,休克1h,休克2h,休克3h)SMA血管反应性和钙敏感性的变化。取SMA,分别采用western blotting和G-LISA的方法测定SMA肌球蛋白磷酸酶调节亚单位(MYPT)磷酸化水平和RhoA活性的变化以观察NS1619预处理对失血性休克后期(休克3h)大鼠SMA Rho激酶和RhoA活性的影响。应用离体血管环实验,观察Rho激酶活性抑制剂Y-27632和RhoA活性抑制剂C3转移酶对NS1619预处理后失血性休克后期(休克3h)SMA血管反应性和钙敏感性的影响,同时观察RhoA活性抑制剂C3转移酶对NS1619预处理后失血性休克后期(休克3h)Rho激酶活性的影响。初步探讨NS1619预处理引起失血性休克后期Rho激酶活性变化的机制,应用RhoGEF活性测 定试剂盒观察失血性休克后期(休克3h)SMA p115-RhoGEF,PDZ-RhoGEF和LARG活性变化及NS1619预处理对其的作用。 主要研究结果: 1.缺血预处理(夹闭腹主动脉1min,开放5min,重复3次)和BKCa通道开放剂NS1619预处理(腹腔注射NS1619 2×10-3μg/Kg)可明显增加失血性休克大鼠存活率和存活时间(P 0.05)。 2.失血性休克早期(休克10min)大鼠对NE的升压反应增加,在体肠系膜上动脉对NE的收缩反应亦明显增高(P0.01);失血性休克后期(休克3h)大鼠对NE的升压反应和在体肠系膜上动脉对NE的收缩反应明显降低(P0.01)。缺血预处理可明显增加失血性休克大鼠对NE的升压反应和在体肠系膜上动脉对NE的收缩反应(P0.01)。 3.休克早期(休克10min),离体SMA血管环对NE的收缩反应性明显升高,量-效累积曲线明显左移,最大收缩力(maximal contraction, Emax)明显升高(P0.05或P0.01);随着休克时间的延长,血管环对NE的收缩反应性和钙敏感性逐渐下降,在休克后期(休克2h和休克3h),血管环对NE反应性和钙敏感性明显降低,量-效累积曲线明显右移,Emax明显降低(P0.05或P0.01)。缺血预处理和NS1619预处理可明显增加休克后期(休克3h)SMA对NE的反应性和钙敏感性,Emax明显升高(P0.05或P0.01)。 4.在休克后期(休克3h),Rho激酶和RhoA活性较假手术组明显下降,缺血预处理和NS1619预处理可明显增加休克后期下降的Rho激酶活性和RhoA活性(P 0.05)。Rho激酶抑制剂Y-27632(10-5mol/L)和RhoA抑制剂C3转移酶(5μg/ml)可显著抑制IPC和NS1619预处理对休克后期(休克3h)血管反应性和钙敏感性的保护作用,使NE和Ca~(2+)的累积量效曲线明显右移,Emax明显下降(P0.05或P 0.01)。同时,RhoA抑制剂C3转移酶(5μg/ml)可使IPC和NS1619预处理后增加的Rho激酶活性明显下降(P 0.01)。 5.与假手术组比较,PDZ-RhoGEF活性在休克后期(休克3h)明显降低(P0.05),p115-RhoGEF和LARG活性则无明显变化(P0.05)。缺血预处理和NS1619预处理可明显增加休克后期下降的PDZ-RhoGEF活性(P0.05)。缺血预处理和NS1619预处理后PDZ-RhoGEF活性变化与缺血预处理和NS1619预处理后Rho激酶和RhoA活性变化之间呈直线正相关。 结论: 1. IPC和BKCa通道开放剂NS1619预处理具有对休克后期血管反应性和钙敏感性的保护作用,并最终改善失血性休克大鼠的存活率和存活时间。 2. RhoA/Rho激酶在IPC和NS1619预处理对休克后期血管低反应性的保护效应中发挥了重要作用。IPC和NS1619预处理可能通过活化RhoA激活Rho激酶发挥作用。 3. PDZ-RhoGEF可能作为RhoA/Rho激酶的上游调控分子参与了IPC和NS1619预处理对休克后期血管低反应性的保护效应。PDZ-RhoGEF可能是一个新的恢复失血性休克后血管反应性的调节靶点。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R605.971

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