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《第三军医大学》 2011年
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人脑胶质瘤CD105表达和胶质瘤干细胞在血管生成中的作用及机制初探

蒋雪峰  
【摘要】:恶性胶质瘤是最常见和最具侵袭性的原发脑肿瘤。部位的特殊性导致手术往往难以彻底切除,血脑屏障的存在使化疗和放疗的效果也多不理想。因此,术后复发率高、生存期短、预后差。实体肿瘤的生长和侵袭与血管生成密切相关,新生血管的形成是促进瘤细胞的增殖、侵袭和远处转移的基础。其中,胶质瘤是人体血管化程度最高的肿瘤之一。抗血管生成治疗具有高效性、特异性、不易产生耐药和毒副作用小等优点,并可避免血脑屏障对传统治疗药物的影响,有望为脑肿瘤的治疗提供一种新的更有效方法。抗血管生成来治疗肿瘤在最近40年取得飞快进展,部分药物已经进入临床前期研宄和应用于部分癌症患者治疗。然而目前使用的抗血管生成药物临床疗效有限,而且不同肿瘤患者效果也不一致,这是当前抗血管生成治疗肿瘤所面临的巨大挑战。肿瘤细胞和内皮细胞所处肿瘤微环境可能会导致内皮细胞基因型的改变,导致抗血管生成靶点改变和产生抗性。另外,长期抗vEGF药物的作用,会增加局部缺氧导致其他促血管生成因子如FGF一2等的分泌,这可能促进肿瘤重新生长和转移。因此,除了需要联合用药外,抗血管生成药物靶点的特异性是影响治疗效果和减少副作用的关键。 目前认为直接靶向增殖的内皮细胞来抑制肿瘤血管生成是最有效和最有前途的治疗策略。因此,寻找肿瘤血管特异的标记物是抗血管生成治疗肿瘤的重要研宄内容。近年愈来愈多证据表明,cDl05(Endoglin)在肿瘤组织血管内皮细胞特异高表达,与肿瘤血管生成有关,有可能成为抗血管生成治疗肿瘤重要的新靶标。cDl05编码基因位于八染色体9q34,其编码的蛋白是一种同型二聚体的膜结合性糖蛋白,分子量为180kD,存在于细胞膜表面。cDl05是TGF—B的受体复合物成分,参与了心血管发育、机体稳态等生理过程。对cDl05的生物学功能研宄主要集中在作为TGF—B受体复合物,参与调节在生理、痫理条件下细胞对TGF—B的反应。近年发现,cDl05是多种肿瘤新生血管内皮的标记物,而且和肿瘤分级、分期、转移和预后相关,可成为抗血管生成治疗肿瘤的新靶标。目前cDl05在胶质瘤血管生成中的作用及其机制还未完全阐明。 最近,肿瘤干细胞(cfdl]cer stem cells,cscs)或肿瘤始动细胞(tllmor initiating cells)在肿瘤血管生成中的重要作用越来越受到重视。cscs是肿瘤中具自我更新、多向分化能力的少量细胞群体,有证据表明它们可能间接或直接参与了肿瘤血管新生化过程。这将促使人们重新认识肿瘤的血管生成机制,给经典的抗血管治疗肿瘤策略带来冲击和挑战。 本实验利用人体临床痫理标本,研宄了胶质瘤组织中cDl05蛋白表达与痫理学分级、临床预后的关系;以新鲜胶质瘤标本为材料,建立了胶质瘤源性微血管内皮细胞(glioma derived ml’c:rovas(:u1‘dT erldotllnelial cells,GDMEcs)和胶质瘤干细胞(glioma stemcells,(3S(-、s)的培养方法并初步观察其血管新生化表型;利用HuvE一12细胞为材料研宄cDl05基因在内皮细胞血管生成中的作用。 获得的主要结果和结论如下: 1.cDl05蛋白在不同胶质瘤组织表达具有差异。cDl05标记的微血管密度(cDl05一MvD)与胶质瘤wHO分级有关,低级别(I、II级)与高级别(III、Ⅳ)有统计学显著差异(P0.001);高、低cDl05一MvD值与患者的生存率显著相关(Log Rallk检验:24.27;P0.001)。可作为胶质瘤组织学分级及预测脑胶质瘤患者预后的指标之一。 2.建立了有效的八胶质瘤微血管内皮细胞培养体系。所获细胞经内皮细胞标记物cDl05,cD31,cD34,FⅧ一Rag鉴定为阳性;肿瘤细胞标记GFAP和平滑肌、周细胞标记n—sMA阴性;Matrigel三维培养具有内皮细胞自发小管形成特性。 3.成功获得胶质瘤干细胞球并连续传代培养,发现Gscs与内皮细胞共培养时,Gscs具有诱导内皮向球内生长特性;经内皮培养基诱导后(3S(:s具有血管生成表型。 4.采用慢痫毒干扰RNA转染技术发现敲低内皮细胞cDl05基因可抑制其体外血管生成活性。通过流式细胞术检测、实时荧光定量PcR和免疫印迹法评价慢痫毒干扰效果。痫毒感染阳性细胞率流式细胞术检测达到94%。实时荧光定量PcR以及免疫印迹法显示shcDl05组的cDl05mRNA及蛋白水平显著低于正常对照组和^/Io(:k组。shcDl05与Mock组细胞相比,对vEGF促增殖反应减弱,TrallSWell实验细胞迁移数目明显减少(P0.01);划痕实验迁移速度变慢(P0.01),Matrigel中小管形成数目明显减少fP0.01)。实时荧光定量PcR检测到cDl05基因沉默后可影响vEGFR2 mRNA水平的表达,可下调MMP2的表达。 上述实验结果表明,cDl05与胶质瘤组织学分级有密切关系,是判定胶质瘤预后的指标之一;cDl05基因对血管生成具有正性调控作用,可能是抗血管生成治疗的新靶点。本研宄首次观察到的原代胶质瘤干细胞与内皮细胞作用及血管生成表型,提示胶质瘤干细胞特殊的生物学特性和血管生成的复杂性,有关机制尚待进一步探讨。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R739.4

【参考文献】
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