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YAP蛋白对肝细胞癌切除术后短期复发的影响

王成  
【摘要】:Yes-associated protein (YAP)是Hippo信号通路的下游靶分子,它能和TEAD转录子共激活从而介导细胞增殖。YAP的过表达可以诱导癌细胞增殖。来自香港的一项基于华人患者的研究表明YAP对于肝癌患者是一个独立预后因子。 目前,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全球,特别是在亚洲是最常见的恶性肿瘤之一。肝切除术仍是目前最有效的治疗措施,但肝癌的术后的短期复发仍然是导致不良预后的主要问题。 有临床证据表明肝癌切除术后会出现残余癌组织的刺激性生长,而肝再生能够加速癌细胞增殖。所以,研究YAP与肝再生的关系非常必要,这将有助于我们探索YAP影响肝癌预后的分子机制。另外,确定YAP是否和乙肝病毒感染等临床病理因素相关也很重要。 目的: 1.第一个目的是评价YAP和一些肝癌的病理学特征尤其是乙肝相关因素的相关性,寻找YAP影响预后的线索。 2.第二个目的是评价YAP和肝癌短期复发及预后的关系。 3.第三个目的是研究YAP基因和蛋白水平在大鼠肝再生过程中的变化,探讨再生肝中LATS1与YAP之间的关系。 4.第四个目的是评价下调YAP基因水平对人肝癌细胞增殖能力的影响以及对肝癌细胞中LATS1及TGF-β1水平的影响。 实验设计或方法: 1.借助组织芯片技术回顾性分析80例肝癌组织标本。应用免疫组化的方法观察YAP在肝癌及对应的癌旁组织中的表达。统计学方法涉及卡方检验、独立样本T检验以及生存分析。同时,我们观察了大鼠肝癌细胞在大鼠肝脏成瘤过程中YAP蛋白的免疫组化染色。 2.建立70%肝切除的大鼠模型。在肝切除后0 h, 4 h, 48 h, 104 h, 115 h, and 240 h取肝组织,每组5只。应用定量PCR、蛋白印迹及免疫组化的方法检测YAP的表达,应用蛋白印迹方法检测在肝再生过程中LATS1和YAP的同步变化。 3.以慢病毒载体携带YAP的RNA干扰序列转染97H细胞。应用MTS和细胞周期分析技术比较转染组和对照组的细胞增殖状态。另外,观察了YAP在两种不同转移能力的肝癌细胞中的表达差别。 结果: 1. YAP与肝癌分化程度相关,与乙肝病毒感染的相关因素无关。肝癌平均发病年龄:YAP阳性组(46.30±9.18)低于YAP阴性组(51.21±11.63) (P = 0.047)。YAP阳性组的患者在肝切除术后两年内死亡或复发的比例大于YAP阴性组,2年生存率低于YAP阴性组。 2. YAP蛋白水平在再生肝组织中明显提高(2.5-3倍),但是,与此同时,YAP mRNA水平出现轻度下降(1.47-2.17倍) (P =0.017)。然而,在人肝癌中YAP的蛋白和mRNA水平都高于癌旁组织。另外,在肝再生过程中,LATS1逐渐下降。 3.应用慢病毒介导的RNA干扰技术下调YAP表达可以在体外抑制97H细胞生长。此外,在比较97H和97L两种细胞的YAP表达后我们发现:高表达YAP的97H细胞不仅具有高转移潜能而且具有高增殖能力。 结论: 1. YAP阳性肝癌通常具有低分化特性,发病较早,并且预后不良;YAP的表达与乙肝病毒感染无明显相关。 2.再生肝中YAP的升高缘于LATS1对YAP的磷酸化作用减低,肝癌细胞中的YAP的异常高表达源于YAPmRNA水平升高。 3.当肝再生发生在YAP阳性肝癌患者,残余癌中的YAP蛋白水平进一步提高,从而提高肝癌细胞增殖力,促进早期复发。 4.下调YAP蛋白可以认为是抑制肝癌细胞增殖的独立因素。


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