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《第三军医大学》 2001年
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人肺癌染色体畸变及其与耐药关系的研究

熊玮  
【摘要】: 现已证实,多种癌基因或抑癌基因共同参与导致了肺癌的发生、发展, 这些基因均定位于染色体的不同位点。分析肺癌染色体畸变规律,有助于 发现肺癌新的相关基因位点,筛选出新基因。由于种种原因,目前国内尚 未见肺癌染色体畸变的系统性研究。本研究采用传统的细胞遗传学方法、 比较基因组杂交(CGH)、光谱核型分析技术(SKY)分析了肺癌染色体 异常变化情况,并对其与病理类型、多药耐药和临床生存期的关系进行了 探讨。主要结果如下: 1.32%的肺癌患者的外周血有染色体畸变,表现为数目和结构异常。 Ⅰ、Ⅱ期肺癌畸变发生率为10.7%,中晚期则为59.1%,两者间有明显差 别(p<0.05)。 2.肺癌组织存在着较多的染色体异常,在各类型肺癌中共同的变化 有3p、11p、17p、13q的缺失和1q、3q、8q、5p的扩增。非小细胞癌常 见表现为1p、8p、6q、13q缺失,5p、1q、8q和11q扩增;鳞状细胞癌 常有2q36-37缺失及3q、12p扩增,而腺癌表现为1q扩增和9q22缺失。 小细胞癌则表现为3p、5q、10q、17p缺失,3q、5p、19扩增。非典型类 癌则未见明显染色体扩增,但有11q缺失。与G显带技术相比较,CGH 技术发现了更多的染色体畸变,特别是亚区亚带的变化。 3.采用大剂量间歇冲击法建立的人肺腺细胞株,除能量代谢降低外, 其它特性与亲代细胞相似。 4.肺腺癌细胞株A549、A549/CDDP、SPC-A-1及SPC-A-1/CDDP 的染色体核型均为亚三倍体,癌细胞在诱导耐药后出现了较多的染色体断 裂和重组。与亲代细胞相比较,耐药细胞株A549/CDDP细胞出现了4q、 11q23-pter扩增,2p14-pter、2q23-q23,7p缺失;SPC-A-1/CDDP细胞新发 现有6q、11q23-qter扩增,2p14-pter、2q23-q24、7p缺失。 5.SKY分析发现有几条染色体发生了易位;并确认了G显带分析时 不能确认的几条染色体,它们都是染色体断裂后重排形成的衍生染色体。 与亲代细胞相比较,两株耐药细胞均出现数条衍生染色体,并有一条相同 的 der(ZI)t(ZI;22)染色体。 6.肺癌手术后高生存期的病人外周血淋巴细胞培养染色体分析显示, 染色体畸变发生率为3,27%,明显低于非手术肺癌病人的10.85% (p<0刀00)。 7.15例高生存期的病人肺癌标本中,有4例未见任何染色体畸变发 生;有11例存在染色体畸变,但涉及的染色体数目较少。同一部位有两 例或两例以上发生变化的染色体有,鳞癌的3q、lq扩增,Zq缺失;腺癌 的lq扩增,gq缺失、小细胞癌的3q和SP扩增。 本研究结论: 1.引进和建立了CGH、SKY多彩色荧光原位杂交技术,并成功地 运用于肺癌染色体畸变的研究。 2.肺癌患者外周血染色体畸变率明显高于良性病变者,并与临床分 期密切相关。 3.肺癌患者畸变呈多样、复杂性,与病理类型有关。备类型肺癌共 同的变化有3p、lip、17p、13q的缺失和lq、3q、sq、sp的扩增。鳞状 细胞癌特殊表现为2q36I7缺失及3q、12p扩增,而腺癌表现为lq扩增 和9q22缺失。小细胞癌则表现为3p、sq、10q、17p缺失,3q、sp、19 扩增。非典型类癌则未见明显染色体扩增,但有11q缺失。 3.成功建立肺腺癌多药耐药细胞株,其生长特性稳定。A549儿DDP 细胞耐药可能与 4q、11 q23-ptCf扩增,Zpl4-ptCf、2q23-q24、7p缺失相关。 SPC-A-l/CDDP细胞耐药贝可能与 6q、11q23-pier扩增,Zpl4·pier、2q23- q24、7p缺失有关。在这些位点上可能存在着新的MDR相关基因。 5.染色体重排可能在肺腺癌细胞获得性耐药中起重要作用。 6.染色体畸变少的肺癌患者预后好、生存期长。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R734.2

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【参考文献】
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