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《第三军医大学》 2001年
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卡维地洛治疗心力衰竭对心肌细胞凋亡和肌浆网钙泵活性及基因表达的影响

耿召华  
【摘要】: 近期大型临床对照试验表明,β-受体阻滞剂长期治疗心力衰竭可以 改善心功能,显著降低总死亡率和心血管原因住院危险性;第三代的非选 择性β-受体阻滞剂卡维地洛,对心衰患者预后的改善可能优于选择性β_1 -受体阻滞剂。但β-受体阻滞剂治疗心力衰竭的机制尚未完全阐明。研 究表明,SERCA_(2a)和RyR_2的功能状态及基因表达水平与心功能密切相 关。心肌细胞凋亡受Fas、bcl-2、Bax等基因调控,凋亡导致心肌细胞 数量减少可能在心力衰竭的病理机制中发挥重要作用。卡维地洛长期治疗 心力衰竭是否影响SERCA_(2a)活性和RyR_2密度及基因表达水平,是否抑制 心肌细胞凋亡,尚未见报道。国人心力衰竭患者对大剂量卡维地洛的耐受 性和疗效如何,也未见报道。本研究通过观察卡维地洛干预心肌梗塞后心 功能不全对大鼠心肌SERCA_(2a)活性、RyR_2密度及其基因表达水平、心肌 细胞凋亡及相关基因Fas、bcl-2、Bax等蛋白表达水平的影响;并观察 卡维地洛治疗DCM心力衰竭对患者心功能、心室重塑和血清sFas水平 的影响及患者的耐受剂量。初步探讨卡维地洛治疗国人DCM心力衰竭患 者的疗效和耐受性,并从细胞内钙调节和细胞凋亡角度探讨卡维地洛治疗 心力衰竭的机制。 结果显示:(1)冠状动脉结扎术后10周,大鼠出现心功能不全的血流 动力学、组织病理学异常。卡维地洛干预心功能不全可改善血流动力学并 减轻心肌病变程度。(2)心功能不全心肌SERCA_(2a)活性和其mRNA及蛋白 表达水平明显降低(P<0.01),RyR_2密度及其mRNA表达水平显著降低(P <0.01)。(3)卡维地洛干预心功能不全可剂量依赖地增加SERCA_(2a)活性及 其mRNA和蛋白表达水平、RyR_2密度及其mRNA表达水平,而特拉唑 嗓则无明显影响。*卜心功能不全心肌细胞凋亡率显著增高o<0刀1X 心 肌细胞Fas和sax蛋白表达增加,而h—2蛋白表达降低。心肌细胞凋 亡率、Fas和Bax蛋白表达水平在心肌梗塞边缘区较远离梗塞区增加更明 显。*)特拉陛嗓对心肌细胞凋亡和相关基因Fas、Bax、hcf—2的蛋白表 达水平无影响。卡维地洛干预心功能不全可剂量依赖地使心肌细胞凋亡率 和Fas石ax蛋白表达水平降低,使伙—2的蛋白表达水平增加叶6尸ERCA。。 活性与心肌细胞凋亡率、+勿叭m、一加付ha,x相关显著(r=—0.814,0.69, o.645,P<0*01)。协民密度与+吵叭x相关显著O=o.496,P<0*01)。(7)卡 维地洛长期治疗DCM心力衰竭可改善心功能,使LVEF、LVFS、SV增 力(<0.01),使心率、LVSD、D/T降低o<0.of,0*5)。()卡维地洛 组的平均耐受剂量为28.75 mgo,剂量范围10~40 mg沾。p)DCM心力 衰竭患者血清sEas水平明显增高,LV扭<35%的患者较LV*F>35%的患 者增高更显著o<0刀5卜卡维地洛长期治疗 DCM心力衰竭可使血清 sEas 水平降至正常水平。 结果提示:*拍。活性和 RyRZ密度降低,是慢性心功能不全心 肌舒缩功能障碍的重要原因。o尸ERCA。。活性和RyR。密度降低与其基因 表达水平异常有关。*)增加 SERCA。。和RyR。基因表达水平,从而增加 SERCA。。活性和RyR密度,是卡维地洛改善心肌舒缩功能的重要机制/) 心肌细胞凋亡致心肌细胞数量减少在慢性心功能不全的病理过程中发挥重 要作用。*促凋亡基因FaS和*一蛋白表达水平增加,抑凋亡基因比一 2蛋白表达水平降低;SERCA。。基因表达和活性异常,参与心功能不全心 肌细胞凋亡的调节。O)影响 Fas、Bax和k—2基因表达,增加 SERCA。。 基因表达水平和活性,从而抑制心肌细胞凋亡,是卡维地洛治疗心力衰竭”” 的重要机制之一。门卡维地洛改善肌浆网钙转运和抑制心肌细胞凋亡的 效应与QI一受体阻滞作用无关。侣)卡维地洛长期治疗 DCM心力衰竭可 以改善心功能,抑制心室重塑。四)本组患者对卡维地洛的平均耐受剂量 为 28.75mg/d,剂量范围 10~40mg用。国人心衰患者对该剂量耐受性较好。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R541.6

【引证文献】
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【二级引证文献】
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