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《第三军医大学》 2002年
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氧化低密度脂蛋白诱导人系膜细胞凋亡及其在慢性肾炎进展中的作用

游天禄  
【摘要】: 肾小球硬化的重要病理特征是进行性肾小球细胞外基质积聚和细胞丧失。在肾小球炎症过程中,系膜细胞和其它固有细胞发生了凋亡,系膜细胞被细胞外基质取代。细胞过度凋亡导致细胞减少是肾小球硬化的重要原因。 脂质异常引起肾小球进行性硬化的一个重要病理特征就是肾小球细胞数下降。肾脏沉积的脂质可以诱导肾脏细胞凋亡,系膜细胞凋亡可能是晚期肾小球硬化中肾小球细胞数减少的主要原因。 当LDL在肾小球内沉积后,系膜细胞、局部浸润的巨噬细胞及其释放的氧自由基,氧化LDL,形成氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)。Ox-LDL可以导致细胞坏死或凋亡,在肾小球硬化的发生发展中起重要作用。 Ox-LDL本身以及它刺激系膜细胞产生的MCP-1都是巨噬细胞的趋化因子。Ox-LDL比天然LDL对系膜细胞和巨噬细胞有更高的亲和力,更易被系膜细胞和巨噬细胞摄取。系膜细胞和巨噬细胞通过清道夫受体(Scavenger receptor, SR) 优先大量摄入Ox-LDL,导致PGE2合成增多,使肾小球内血流动力学和血管通透性改变进一步加剧,并产生细胞因子刺激系膜细胞合成基质,系膜细胞和巨噬细胞摄入大量Ox-LDL后变成泡沫细胞,最终细胞死亡,导致了肾小球硬化。 研究表明,Ox-LDL在低浓度(100μg/ml)时抑制肾小球系膜细胞增殖,促进肾小球系膜细胞凋亡,这可能参与了肾小球硬化过程中的细胞丧失过程。Ox-LDL促进系膜细胞凋亡的作用机制尚不清楚,推测其机制与Bcl-2、Bax有关。Bcl-2和Bax是一对凋亡正负调节基因。Bcl-2能抑制凋亡,抗氧化损伤是其作用机制之一,这种作用能被二聚化的Bax抵消。 Bax WP=9 是Bcl-2家族成员,能拮抗Bcl-2的抗凋亡作用,促进凋亡。Bcl-2与Bax蛋白量的比值决定异源二聚体(Bcl-2/ Bax)与同源二聚体(Bax/ Bax)的比值,决定细胞命运。本课题旨在回答Ox-LDL促进系膜细胞凋亡的机制是否与Bcl-2、Bax有关? 本实验研究了Ox-LDL对HMC增殖、凋亡以及Bax/ Bcl-2蛋白表达的影响;伴有肾小球硬化的慢性肾炎患者血浆LDL水平与肾小球细胞凋亡及Bcl-2、Bax的蛋白表达的关系。旨在阐明Ox-LDL诱导HMC凋亡的作用机制,以进一步了解脂质肾损伤的机理。 主要结果如下: 1. Ox-LDL在0~100 μg/ml浓度范围内,能抑制肾小球系膜细胞增殖,诱导肾小球系膜细胞凋亡,呈剂量依赖关系。MTT结果提示,Ox-LDL刺激后48h,肾小球系膜细胞增殖受抑制,随着Ox-LDL浓度增加,肾小球系膜细胞被抑制的程度更明显;TUNEL和DNA电泳结果提示,Ox-LDL刺激后48h,有系膜细胞凋亡,随着Ox-LDL浓度增加,肾小球系膜细胞凋亡的程度更明显。 2. 在低浓度范围内,Ox-LDL能升高肾小球系膜细胞Bax/ Bcl-2蛋白表达比值。免疫细胞化学结果提示,Ox-LDL刺激24h Bax的表达明显升高,Bcl-2表达轻度升高;到48h,随着刺激时间的增加和剂量的增大,Bax表达继续升高,而Bcl-2表达下降;到72h,Bax升高更明显,而Bcl-2表达下降也更明显,导致Bax/ Bcl-2比值随着Ox-LDL刺激浓度和时间的增加而增大;给予抗氧化剂维生素E预处理后,各时相点以及各浓度组Bax和Bcl-2蛋白表达与对照组相比差异无显著性意义。 3.TUNEL结果提示,正常肾小球中有少量细胞凋亡,LDL正常和升高的慢性肾炎患者肾小球的硬化指数和凋亡指数都升高;慢性肾炎患者血浆LDL水平与肾小球的硬化指数和凋亡指数有显著的正相关关系。 4. 免疫细胞化学结果提示,血浆LDL正常和升高的慢性肾炎患者,其肾小球凋亡基因Bax蛋白表达显著升高,Bcl-2蛋白表达升高不显著;LDL升高的慢性肾炎患者肾小球的Bax蛋白表达显著高于LDL正常的患 WP=10 者,Bax/ Bcl-2比值增大。血浆LDL水平与Bax/ Bcl-2蛋白量比值、Bax蛋白表达有显著正相关关系。 结论: 1.Ox-LDL可以抑制肾小球系膜细胞增殖,诱导肾小球系膜细胞凋亡,提示Ox-LDL通过诱导细胞凋亡,导致肾小球系膜细胞数量减少,这可能是Ox-LDL参与肾小球硬化发生发展的重要机制之一。 2.肾小球系膜细胞Bax/ Bcl-2比例失衡,可能是Ox-LDL诱导肾小球系膜细胞凋亡的机制之一。 3. 慢性肾炎患者的血浆LDL水平与肾小球细胞的硬化指数、凋亡指数、Bax/ Bcl-2蛋白量比值、Bax蛋白表达有显著的正相关关系,说明Bax/Bcl-2基因表达的失衡可能是脂质导致慢性肾炎患者肾小球固有细胞过度凋亡的重要机理。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R692.3

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