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《第三军医大学》 2003年
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热休克反应对小鼠巨噬细胞IL-18基因表达调节的研究

王韵  
【摘要】: 热休克反应是一个保守的细胞应激反应,细胞在各种理化因素的刺激下,激活热休克转录因子,大量表达热休克蛋白,在保护细胞免受刺激损伤的自我防御机制等方面起到复杂的作用。近年来的研究表明它具有显著的抗炎症效应,并参与了细胞因子的表达调节。巨噬细胞是联系天然免疫和获得性免疫的重要效应细胞。在LPS的刺激下,巨噬细胞分泌多种多样的细胞因子,其中IL-18不仅是调节T细胞,B细胞,NK细胞及非免疫细胞免疫反应的一个重要的促炎症细胞因子,也被认为是联系天然免疫和获得性免疫的桥梁。本文研究了热休克反应对LPS诱导的小鼠巨噬细胞中IL-18表达的调节效应。43℃热休克处理显著抑制了LPS引起的小鼠腹腔巨噬细胞和小鼠巨噬细胞株RAW264.7中IL-18 mRNA和蛋白水平的增加,这一发现为热休克反应抗炎症的机制增添了新的内容。 在上述工作的基础上,我们进一步探索了热休克反应抑制IL-18基因表达的信号转导机制。我们用各种信号通路抑制剂预处理巨噬细胞后检测IL-18的表达情况,结果表明JNK MAPK的抑制剂SP600125以剂量依赖的方式抑制IL-18 mRNA的转录。为了验证热休克反应对IL-18的抑制与JNK失活的相关性,我们应用Western blot和激酶分析检查了热休克反应中JNK的活性。结果显示,热休克反应降低了LPS诱导的JNK激酶及其下游底物c-Jun的磷酸化水平。 IL-18基因的表达受到许多转录因子的调节。其中,AP-1对IL-18的表达起正调节作用,它结合到IL-18启动子上游-1120到-1083之间的TGA(C/G) TCA 序列上,调节IL-18 的表达。AP-1是Jun同二聚体或Jun/Fos异二聚体复合物,是JNK激酶信号通路的下游底物。我们推测热休克反应引起JNK活性的下降可能导致AP-1 DNA结合活性的降低,运用EMSA技术对细胞核中AP-1蛋白与IL-18启动子上 WP=8 DNA序列的结合能力进行了测定,结果表明热休克和 JNK MAPK的抑制剂SP600125对JNK活性的抑制降低了AP-1与IL-18启动子上-1120到-1083的DNA序列的结合。这些结果提示我们,巨噬细胞中IL-18的表达与JNK/MAPK信号通路密切相关,热休克反应主要是通过对JNK MAPK 信号通路的阻断从而下调巨噬细胞中IL-18的表达。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R602

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