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《第三军医大学》 2003年
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β_3-AR调节逼尿肌舒张功能的作用及信号分子机制的实验研究

曹文峰  
【摘要】: 逼尿肌功能障碍引起的尿频、尿急、尿失禁和遗尿在临床上极为常见,逼尿肌不稳定(detrusor instability, DI)是产生逼尿肌功能异常的最主要原因。由于目前逼尿肌不稳定的发病机理尚未明确,因此,在临床治疗上极为棘手。膀胱逼尿肌的舒缩活动是受神经系统支配的,其精细复杂的功能调节是由多种因素共同完成的,乙酰胆碱能、肾上腺素能、VIP、P物质等神经递质都参与这一活动。影响膀胱功能的主要因素包括逼尿肌收缩性、兴奋性和膀胱顺应性三个方面;其中,胆碱能M受体(MR)是逼尿肌收缩功能的最重要的调节因素,但临床工作中使用抗胆碱能药物治疗DI效果不理想,且副作用明显。 肾上腺素能β受体(β-AR)是调节膀胱逼尿肌舒张功能最重要的因素。许多动物及人膀胱逼尿肌细胞都存在三种β-AR亚型:β1-AR、β2-AR及β3-AR。膀胱逼尿肌上β-AR亚型分布数量有种属特异性,目前认为至少在人和大鼠中,β3-AR介导逼尿肌舒张作用占绝对优势。现阶段研究主要集中在两个方面:一是利用β受体活性介质从功能上观察β受体及亚型对逼尿肌松弛作用的影响;二是从核酸表达方面研究β-AR亚型在膀胱的分布情况。目前对于β-AR各亚型在不同种属膀胱逼尿肌的分布和功能情况尚无定论;β受体不同亚型的分布和调节的功能有所不同,可能与其信号转导机制不完全相同有关,因此,关于β-AR的信号转导机制应深入研究到亚型水平,而β3-AR是调节许多动物包括人类逼尿肌舒张的主要β受体亚型,但现有资料未见β3-AR介导逼尿肌舒张的分子传导机制的报道;同时β3-AR与逼尿肌不稳定关系未见报道。 研究目的:(1)离体逼尿肌条拉力实验观察β-AR对正常大鼠逼尿肌舒张功能、兴奋性的影响;(2)RT-PCR和放射配基结合实验检测β-AR及亚型在逼尿肌的分布情况;(3)观察逼尿肌不稳定时β3-AR分布数量及调节膀胱兴奋性、收缩性和顺应性功能的变化;(4)在此基础上探讨β3-AR调节逼尿肌舒张功能的分子机制,为分析多种膀胱功能障碍的原因提供新的内容。 主要结果和结论如下: 1. 离体逼尿肌条拉力实验测定β-AR及亚型活性介质对逼尿肌舒张作用的影 WP=9 响,结果显示β-AR及亚型激动剂均呈浓度依赖性地抑制KCl诱导的逼尿肌条收缩,β3-AR激动剂作用大于β1、β2-AR;低浓度β3-AR拮抗剂和较高浓度β1、β2-AR拮抗剂均能抑制ISO对逼尿肌的舒张作用。提示β受体三种亚型均参与大鼠逼尿肌舒张功能的调节,其中β3-AR起主要作用; 2. 在一定的前负荷下,逼尿肌体外肌条仍可产生自发性收缩,而且β-AR及各亚型拮抗剂对逼尿肌自发性收缩频率均无明显影响,提示逼尿肌的自发性收缩并不依赖于β-AR;β-AR激动剂能明显抑制大鼠逼尿肌条的自发性收缩频率,且β-AR对大鼠逼尿肌自律性的影响主要通过β3-AR亚型。 3. 采用RT-PCR法检测到在大鼠膀胱逼尿肌,β1、β2、β3三种受体mRNA均有表达;其中β3-AR mRNA的含量明显大于β1及β2-AR,约占总β-AR的70%,证实β3-AR是大鼠逼尿肌β-AR的主要亚型。 4. 首次采用放射配基结合实验直接检测大鼠逼尿肌上β3-AR的蛋白含量,结果显示β3-AR蛋白含量占总β受体蛋白的78%,进一步说明大鼠逼尿肌中分布的β受体主要是β3-AR。 5. 首次发现逼尿肌不稳定膀胱β及β3-AR密度均降低,β3-AR下降更明显,推测膀胱逼尿肌β-AR数量的减少在逼尿肌不稳定发生发展中可能起一定的作用,β3-AR数量的减少可能与逼尿肌不稳定的关系更密切;而β3-AR mRNA含量的减少可能是逼尿肌不稳定时β3-AR数量减少的原因之一。 6. β3-AR激动剂抑制DI逼尿肌肌条收缩性及兴奋性的作用较正常逼尿肌减弱,这与放射配基结合及RT-PCR检测结果一致;而β3-AR激动剂仍能抑制DI逼尿肌条收缩力、兴奋性,增加DI膀胱最大容量及顺应性,推测特异性β3-AR激动剂可能是临床治疗逼尿肌不稳定的关键之一。 7. 首次发现cAMP特异性阻滞剂SQ-22,536对BRL37344A介导的逼尿肌细胞松弛作用无明显抑制作用,而BRL37344A刺激β3-AR对逼尿肌细胞内cAMP及cGMP水平均无明显影响,提示β3-AR调节逼尿肌舒张不依赖cAMP途径,可能是通过激活Gsα,促使钾离子通道开放等途径来调节;而ISO能增加细胞内cAMP含量,SQ-22,536部分抑制ISO对逼尿肌细胞的松弛作用,提示ISO调节逼尿肌舒张通过依赖AC-cAMP和不依赖cAMP多种信号转导途径,而依赖AC-cAMP信号途径可能与β-AR的β1、β2-AR亚型有关。 8. 首次发现PKA的特异性阻滞剂H-89可抑制ISO介导的逼尿肌细胞松弛作用,但不能完全阻滞ISO调节逼尿肌的舒张作用;而H-89对BRL 37344A介导的逼尿肌细胞松弛作用无明显影响,提示cAMP-PKA信号转导途径没有参与β3-AR介导逼尿肌舒张,但该途径可能是调节ISO调节逼尿肌舒张的一个次要信号转导途径。 WP=10 9. 首次发现β3-AR激动剂BRL37344A能抑制KCl诱发的钙离子跨膜内流,提示BRL37344A可抑制电压门控钙通道的开放,减少钙离子跨膜内流,从而抑制逼尿肌的收缩;而BRL37344A对caffeine诱发的细胞内钙荧光强度的升高无明显影响,表明胞内钙库RyR钙通道在β3-AR介导的逼尿肌舒张功能中的作用不大。 10. β3-AR激活后细胞内活性CaM含量明显增加,表明Ca
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R694.5

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