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《第三军医大学》 2003年
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氯胺酮对大鼠神经干细胞增殖、凋亡、分化影响的实验研究

黄河  
【摘要】: 氯胺酮是 N-甲基-(d)-天(门)冬氨酸受体(NMDA—R)的拮抗剂,作用于NMDA—R的苯环哌啶(PCP)受点,由于大剂量的NMDA、Glu都不能逆转其作用,故称NMDA—R非竞争性拮抗剂。NMDA—R非竞争性拮抗剂与离子通道深部位的PCP受点结合,阻断与NMDA—R耦联的钙通道,减少钙离子内流,从而影响或逆转谷氨酸、甘氨酸等兴奋性氨基酸对神经系统发育的调节。近年的研究却发现,暂时拮抗NMDA-R可激发快速生长期未成熟哺乳动物大脑神经元的大量凋亡(apoptosis)。人类大脑的快速发育期大约为胚胎后三个月至出生后2~3岁,由于世界范围内的药物滥用以及无痛分娩、胎儿手术,尤其是新生儿、婴幼儿手术的广泛开展,氯胺酮作为婴幼儿麻醉的一线药物,在临床上大量使用。此时正处于大脑的快速发育期,在此阶段短暂的使用NMDA-R拮抗剂氯胺酮就能使新生鼠大脑大量神经元发生凋亡,其结果是发生凋亡性神经变性改变,导致脑实质体积缩小和长时间的神经行为异常,但氯胺酮对神经干细胞的影响尚未见文献报道。本实验在体外培养和鉴定大鼠神经干细胞后,将大鼠神经干细胞和不同浓度的氯胺酮共同培养,采用MTT法测定氯胺酮对神经干细胞增殖的影响,用TUNEL和流式细胞术检测氯胺酮对神经干细胞凋亡的影响,用流式细胞仪检测氯胺酮对神经干细胞分化的影响。实验结果和分析如下: 1. 我们从胎鼠海马区分离培养的细胞群具有自我更新能力和多分化潜能,表达神经上皮干细胞蛋白,有很强的分裂增殖能力,属于胚胎早期细胞,具备了神经干细胞的基本属性,是中枢神经系统的干细胞。 2. 氯胺酮浓度大于50mmol/L时,对大鼠神经干细胞的增殖有明显的抑制作用,并随着氯胺酮浓度的增加,这种抑制作用也逐渐增强,有明显的剂量相关性。其最小半数抑制剂量为467.15mmol/L。氯胺酮对神经干细胞增殖的抑制作用可能与氯胺酮降低细胞内钙离子[Ca2+]i浓度有关。 3. 氯胺酮能触发培养大鼠神经干细胞和幼鼠在体神经干细胞的大量凋亡,并且随着氯胺酮浓度的提高,凋亡率也随之上升,有明显的量效相关性。其机制有待进一步研究。 WP=7 4. 氯胺酮在高浓度(500mmol/L)时可影响神经干细胞的分化趋势,使神经元分化比例减少而星型胶质细胞分化比率明显升高。氯胺酮降低细胞内钙离子浓度而影响钙离子的峰电位,并且导致大量神经元细胞的凋亡,这些都可能使神经干细胞分化为神经元的比例下降。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R614

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