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C57BL/6和BALB/c小鼠急性胰腺炎预后差异及其机制研究

吕金利  
【摘要】: 个体的糖皮质激素 (glucocorticoid, Gc)效应可由于遗传因素而存在差异。正常人群中约有6.6%表现为Gc高敏感性,2.3%为Gc相对抵抗。少数Gc抵抗家系的临床病例被证实具有糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)遗传背景的差异,但仍有绝大部分的临床病例未发现所提及的GR基因差异,因此,人们设想出现在Gc-GR信号转导通路中任一环节的差异,理论上均可引起Gc-GR效应的改变,而个体Gc-GR效应的差异必将影响到多种相关疾病的发生与治疗过程;热休克蛋白90家族(heat shock protein 90s, HSP90s)是Gc-GR效应途径所必需的,其在GR蛋白质熟化、构象维持、GR配基结合、Gc-GR复合物核转位以及GR核内循环等过程中发挥重要的作用。 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的发生是各种原因引起胰腺腺泡内胰酶释放引起胰腺的自身消化,其后触发胰腺局部的炎症反应和进一步炎症介质的瀑布样效应,炎性介质的大量释放导致全身系统性炎症反应综合症(SIRS),甚至导致多器官功能不全综合征(MODS)。Gc作为非特异性炎症介质抑制剂具有抑制炎症介质、改善微循环、减轻氧自由基等作用;目前认为机体自身Gc-GR抗炎效应在AP发生发展过程中有重要的作用。 本实验室前期研究发现C57BL/6、BALB/c两株近交系小鼠HSP90s家族异构体中结构性表达的HSP84基因的二聚化及与GR相互作用的功能域存在多处差异,并证实上述差异可导致两株小鼠GR核转位及Gc-GR效应差异。基于Gc-GR抗炎效应在急性胰腺炎发生发展过程中起着重要作用,我们考虑两株小鼠的AP模型是否有不同的预后?其机制是否同两株小鼠HSP90不同所引起的Gc-GR效应差异有关。 本实验采用腹腔内注射L-精氨酸的方法诱导AP模型,并给予不同剂量Gc治疗,观察两株小鼠在不同组中死亡率及以IL-1β为代表的炎症因子表达的差异,并对Gc-GR效应相关环节进行检测,探讨两株小鼠Gc-GR抗炎效应差异的可能机制。 主要研究内容和结果如下 1. 本实验采用分次大剂量腹腔内注射L-精氨酸的方法制作小鼠AP模型,具有制作方法简单、价廉、重复性好,损伤小,无需行剖腹术等优点,大大减少了外源性细菌污染的机率。 WP=9 2. 急性胰腺炎预后指标显示:C57BL/6小鼠死亡率、肝肺病理损伤程度及IL-1β的表达均低于BALB/c小鼠,提示其不同预后与两株小鼠炎症反应差异有关;但病程中两株小鼠淀粉酶水平无显著差异,提示淀粉酶水平与两株小鼠急性胰腺炎死亡率及病理损伤差异无显著相关。 3. 急性胰腺炎小剂量Gc (0.4mg/kg体重)治疗,可降低C57BL/6小鼠肝、肺IL-1β表达,但对BALB/c小鼠无明显作用;大剂量Gc(4mg/kg体重)治疗对两株小鼠IL-1β的表达均起到抑制作用,但大剂量Gc治疗后24h、36h对C57BL/6小鼠IL-1β表达的抑制作用显著强于BALB/c小鼠;提示两株小鼠的Gc-GR效应存在差异,大剂量Gc治疗可部分弥补这种差异。 4. EMSA结果显示AP组C57BL/6小鼠肺组织胞核提取物的GR-GRE结合活性在各时相点均显著高于BALB/c,进一步提示两株小鼠AP死亡率差异与 Gc-GR抗炎效应差异有关。结果同时显示两株小鼠大剂量Gc治疗组的GR-GRE结合活性较各自对照组有显著增高,但两株间无显著差异。 5. 血清皮质醇浓度测定结果提示两株小鼠Gc-GR抗炎效应差异同血清皮质醇浓度无关;免疫印迹检测AP组及大剂量Gc治疗组两株小鼠GR及HSP90的表达,结果显示在两株小鼠中无显著差异,提示Gc-GR抗炎效应差异同GR及HSP90的表达量关系不大,而可能与本实验室前期发现二者HSP90的结构差异有关。


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