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《第三军医大学》 2004年
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重症肌无力胸腺树突状细胞对AChR抗原提呈作用的研究

赵云平  
【摘要】:重症肌无力(MG)是以反复横纹肌神经肌肉无力为特点的自身免疫性疾病,其发病机制可能是由于机体产生的乙酰胆碱受体抗体(AChRab),作用于横纹肌突触后膜乙酰胆碱受体(AChR),竞争性抑制乙酰胆碱的作用。但关于自身抗原的来源及自身免疫反应的激发争议较多。近年研究认为胸腺与重症肌无力关系密切,胸腺异常可能是MG发病及病情持续的重要环节。进一步研究发现正常胸腺组织中有少量胸腺肌样上皮细胞和胸腺树突状细胞(TDC),MG患者胸腺组织中二者数量明显增加,且并行排列于胸腺皮髓质交界区,被生发中心(GCs)外周的胸腺细胞包围,从结构上具备激发免疫反应的条件。研究还证明胸腺肌样上皮细胞能高表达和翻译AChR蛋白的所有组成成分,其mRNA系列与横纹肌突触后膜上AChR蛋白的mRNA系列完全一致;而TDC作为机体内最强的抗原提呈细胞(APC)之一,在重症肌无力胸腺组织中增殖活跃的意义是什么?MG发病过程中是否有TDC活化?活化TDC能否提呈MG特异性抗原-胸腺组织中AChR蛋白?对这些问题的解答将有助于揭示重症肌无力的发病机制,阐明胸腺树突状细胞在重症肌无力抗原提呈及发病中的作用,提出针对TDC活化过程的影响因素,应用抑制TDC活化的细胞因子,达到预防和治疗重症肌无力的目的,具有深远的理论意义和潜在的临床应用价值。 基于对上述研究现状的认识,本课题以重症肌无力胸腺树突状细胞为中心,从以下几方面进行了研究:(1)建立TDC体外原代培养方法,观测细胞因子对胸腺树突状细胞生长情况的影响;(2)研究MG不同胸腺病理组织中TDC生长差异,比较正常胸腺与MG胸腺组织中TDC表面标志及免疫共刺激分子的表达情况;(3)应用ELISA法及RT-PCR方法,研究TDC在分化成熟过程中,IL-12及IFN-γ的产生及其mRNA的表达情况;(4)通过混合淋巴细胞反应(Mixed Lymphocyte Reacion,MLR)检测MG胸腺组织中TDC对AChR相关活性淋巴细胞(TB-2)的作用,阐明MG胸腺内AChR蛋白与胸腺内AChR相关淋巴细胞增殖之间关系;(5)应用免疫抑制因子IL-10与MG胸腺树突状细胞混合培养,探讨IL-10对TDC抗原提呈功能的影响。(6)测定不同病理类型MG患者血清抗AChR抗体及胸腺切除术后临床疗效进行随访,观测TDC增殖与抗原提呈功能变化与血清抗AChR抗体和临床疗效之间的关系,为临床治疗重症肌无 WP=12 力提供理论依据。 主要研究结果及结论如下: 1.本研究采用机械破碎、金属网过滤、梯度离心法,能够从MG增生胸腺组织获得足够数量的胸腺低密度细胞,细胞因子GM-CSF+SCF组合能成功诱导TDC成熟和分化;MG胸腺组织中TDC细胞增殖变化随不同病理类型不同,其中以胸腺增生者最为明显,胸腺萎缩和胸腺瘤患者次之,三者均明显高于正常胸腺组织中TDC的数量; 2.MG胸腺DC诱导分化成熟过程中,免疫组化及流式细胞学检测,细胞表面免疫粘附分子HLA-DR、CD11c、CD11c、CD80、CD86、CD40和CD54的表达均明显高于正常胸腺组中TDC;其培养上清中IL-12、IFN-γ的浓度以及TDC内IL-12、IFN-γ mRNA表达也高于正常胸腺组;MG胸腺组织中的TDC诱导成熟后,能明显刺激TB-2细胞的生长,说明重症肌无力TDC对AChR蛋白具有特异性抗原提呈作用;正常胸腺组织中虽有少量TDC生长,但对TB-2细胞无明显的刺激作用。 3.MG不同胸腺病理组织中TDC免疫功能强弱不同,胸腺增生组DC分化成熟过程中,细胞表面粘附分子CD11c表达率达63.14%,结合其它相关指标HLA-DR、CD80、CD86、CD40和CD54的表达水平与胸腺萎缩组和胸腺瘤组比较有显著差异,提示MG胸腺增生组TDC免疫功能最为活跃。 4.免疫抑制因子IL-10诱导TDC后,不同病理类型MG胸腺树突状细胞的免疫及抗原提呈功能明显减弱,说明细胞IL-10能明显抑制TDC对AChR蛋白的抗原提呈功能,对预防的治疗重症肌无力发病可能具有积极作用。 5.虽然不同胸腺病理组织MG患者临床症状相似,但其病理变化、疾病的严重程度及胸腺切除术后疗效差异非常明显,MG胸腺病理改变是影响MG胸腺切除术后远期生存的最重要因素,患者远期治疗效果为胸腺增生良性胸腺瘤胸腺萎缩。MG患者血清中抗AchRab滴度及转归与胸腺组织内TDC增殖程度有关。 通过本课题的系列研究并结合文献分析,我们认为在MG发病过程中,胸腺组织(重点是胸腺肌样上皮细胞)高表达的AChR蛋白,可能作用于胸腺树突状细胞,导致TDC细胞增殖与活化,识别并提呈AChR蛋白,在TDC增殖与活化的同时表达高水平的MHC-Ⅱ分子和多种共刺激分子,分泌IL-12和IFN-γ等细胞因子,共同作用于T细胞,使T细胞与B细胞活化,产生抗AChR抗体并作用于横纹肌突触后膜AChR而激发自身免疫反应。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R746.1

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