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《第三军医大学》 2004年
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趋化因子受体CXCR4在恶性胶质瘤侵袭和血管生成中的作用研究

杨世昕  
【摘要】:已有研究显示,趋化因子及其受体在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要而复杂的作用。有些趋化因子与其受体结合后促进肿瘤细胞增殖、引起肿瘤细胞与内皮细胞发生移动、加速肿瘤细胞的扩散和转移以及肿瘤血管生成;而有的趋化因子与其受体结合后抑制肿瘤细胞生长和血管生成,激发机体特异性和非特异性免疫应答,抑制肿瘤的转移。因此,从趋化因子及其受体的角度来研究人肿瘤侵袭和血管生成的机制,对认识肿瘤发生、发展的机理和肿瘤抗血管生成治疗,具有十分重要的意义。 为了探讨CXCR4在胶质瘤侵袭和血管生成中的可能作用与机制,本课题从以下四个方面进行了研究:⑴对三种胶质瘤细胞系U87-MG、SHG-44、CHG-5分化程度进行了比较;分别检测了以上胶质瘤细胞以及血管内皮样细胞ECV304趋化因子受体CXCR4基因和蛋白的表达,并对人胶质瘤组织CXCR4的表达特征进行了观测;⑵检测了CXCR4在以上三种胶质瘤细胞以及ECV304细胞自发运动和趋化运动中的作用;⑶检测了CXCR4与其配体SDF1结合后胶质瘤细胞系以及ECV304细胞钙动员和VEGF表达的情况;⑷检测了化合物诺帝处理对U87-MG、SHG-44、CHG-5和ECV304细胞生长的影响;检测诺帝处理对以上细胞CXCR4表达的影响;检测诺帝处理对以上细胞自发运动和趋化运动的影响,检测诺帝处理对以上细胞[Ca2+]i的影响。主要结果和结论如下: 1. 采用免疫细胞化学检测了三种胶质瘤细胞系中vimentin、GFAP表达,结果显示:(1)vimentin在U87-MG、SHG-44、CHG-5细胞存在差异表达, U87-MG表达最强,而CHG-5表达最弱;(2)GFAP在U87-MG、SHG-44、CHG-5存在差异表达,CHG-5表达最强,而U87-MG表达最弱。以上结果提示,三种人脑胶质瘤细胞系的恶性程度存在差异,其中U87-MG分化程度最低恶性程度最高,SHG-44其次,CHG-5分化程度最高恶性程度最低。 本课题受国际抗癌联盟(UICC)资助(资助编号:No.661/2002) WP=11 2. 采用RT-PCR方法检测了三种胶质瘤细胞系细胞和血管内皮样细胞系ECV304细胞几种趋化因子受体基因表达。结果显示,CXCR4 mRNA在这些细胞呈高表达,CCR2、CXCR2、CXCR1mRNA呈低表达。免疫细胞化学方法验证比较了三种胶质瘤细胞系均存在CXCR4的表达,发现SHG-44细胞中CXCR4表达比U87细胞表达弱,但比CHG-5表达强;ECV304细胞CXCR4表达阳性。提示CXCR4可能是胶质瘤细胞和血管内皮细胞中一种重要受体。 3. 采用免疫组织化学方法检测了人脑胶质瘤组织CXCR4的表达情况。胶质瘤瘤细胞存在CXCR4表达,随肿瘤级别增高,表达增强;胶质瘤中的血管内皮细胞也存在CXCR4表达。结果提示胶质瘤中CXCR4表达可能与胶质瘤恶性程度、血管生成和侵袭存在密切关系。 4. 采用细胞随机迁移和SDF1诱导的趋化实验模型检测了三种胶质瘤细胞和ECV304细胞的运动活性和迁移能力。SDF1不仅能够增强胶质瘤细胞和血管内皮样细胞自发运动的能力,而且能够诱导三种胶质瘤细胞和血管内皮样细胞发生趋化运动;而CXCR4抗体能够特异抑制SDF1诱导三种胶质瘤细胞和血管内皮样细胞的趋化迁移。结果提示,SDF1与其受体CXCR4结合后引起瘤细胞和内皮细胞迁移可能是胶质瘤侵袭和血管生成发生的主要机理之一。 5. 采用激光共聚焦显微术和免疫细胞染色方法分别对SDF1激活CXCR4后胶质瘤细胞和血管内皮样细胞[Ca2+]i变化和VEGF表达的影响进行检测。结果显示,SDF1刺激这些细胞后[Ca2+]i明显升高,细胞VEGF表达增强,提示胶质瘤细胞、血管内皮细胞高表达CXCR4是功能性的,与其唯一配体SDF1结合后会引起以上细胞VEGF表达升高,这可能是胶质瘤快速增殖和血管生成的分子基础。 6. 化合物诺帝处理胶质瘤细胞系和血管内皮细胞,对三种胶质瘤细胞和ECV304细胞的生长均有抑制作用,能够降低它们CXCR4的表达,能够抑制三种胶质瘤细胞和ECV304细胞自发运动和趋化运动活性。诺帝还会引起细胞[Ca2+]i瞬间升高, 7~12sec后开始快速下降,与SDF1和CXCR4结合引起的[Ca2+]i变化完全不同。以上结果对于了解诺帝抗胶质瘤作用机理可能有重要意义。 通过本研究,胶质瘤和血管内皮细胞高表达的功能性CXCR4可能在恶性胶质瘤侵袭和血管生成中起重要作用,诺帝抑制CXCR4表达和功能可能是其抗胶质瘤作用的重要机制之一。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R730.2

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