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盐酸青藤碱对类风湿关节炎患者CD28/CTLA-4表达的影响及抑制小鼠胶原性关节炎的实验研究

李景怡  
【摘要】:类风湿关节炎(RA)是以对称性多关节滑膜炎为特点的自身免疫性疾病,其特点为关节骨质破坏、功能丧失甚至残疾(ACR,1996),RA在我国的发病率约0.36%左右,是严重威胁人类健康的疾病之一。 对RA的免疫病理机制研究表明,RA滑膜组织中T细胞呈弥漫性浸润,大部分为CD4+ T细胞,该细胞迁移至滑膜后,识别特定的抗原肽并释放数种Th1极化的细胞因子如IFN-γ,这些细胞因子又刺激其他细胞如巨噬细胞分泌促炎性细胞因子如IL-1β和TNF-α而引起炎症反应,导致滑膜细胞异常增殖和血管翳形成,最终引起关节软骨和软骨下骨的破坏。 基于上述理论,目前认为有可能控制RA炎症进展的药物即所谓的二线抗风湿药物-DMARDs,这些药物以MTX为代表,具有一定的免疫抑制效应,但尚无有力证据证实其治疗可控制或逆转骨侵蚀的发生,且因伴随严重的消化道反应、骨髓抑制等副作用而导致病人无法长期服用。而目前用于临床的免疫制剂如TNF-α-mAb、IL-1受体拮抗剂以及CTLA-4Ig等,对其疗效尚无肯定的结论,并且因易伴发感染、狼疮样病变及淋巴瘤等副作用而限制了其进一步应用。因此,寻找新的有效且副反应较小的治疗RA的药物是国内外风湿学界普遍关注的问题。 青风藤作为传统中医药学中治疗各种关节炎的一味主药,经过数百年的临床验证,确认其具有改善关节症状的功效,且副作用小,病人的耐受性好,适应于上述疾病患者的长期用药。SN是提取自青风藤的生物碱,既往的研究表明SN具有抗炎、镇痛、抗风湿、免疫抑制等药理作用。国内外研究者发现SN在体内外实验中可抑制多种细胞因子的分泌,王勇等在本课题的前期研究中也发现SN可抑制NF-κB活性等,但是SN是否直接干预了RA病人体内自身反应性T细胞的活化,SN与MTX等DMARDs相比其作用机制有何异同,以及与MTX是否有协同作用等问题尚为未知。基于此,我们从以下两个方面对SN进行研究:一.以T细胞活化过程中的辅助刺激信号为研究对象,分析服用SN治疗前后,RA病人辅助刺激分子CD28/CTLA-4的表达差异。观察SN是否通过影响辅助刺激信号而直接干预了T细胞的活化。二.以RA动 WP=10 物模型-CIA为研究对象,比较SN在改善症状、体液免疫、细胞免疫等方面与MTX的异同以及与MTX是否有协同效应。 本研究采用流式细胞学技术检测了RA病人32例外周血和16例双膝关节积液,发现在RA-PBMC、RA-SFMC上和正常人PBMC上CD3+CD28+ 、CD3+CTLA-4+ 的表达有差异;通过Spearman相关分析发现上述差异与RA的临床活动性存在着一定的相关关系,提示CD3+CD28+ 、CD3+CTLA-4+不仅参与了自身免疫的启动过程,而且是RA病情进展的影响因素之一,但上述相关系数均较低,说明这些分子并不是影响病情转归的决定性因素,可能参与了炎症的不同发展方向,但还需大样本、多时相点研究来进一步验证。 对18例服用SN治疗2月的RA病人研究发现,服用SN后,RA-PBMC上CD3+CTLA-4+的表达增高,CD3+CD28+则无显著改变,提示更多的负性信号抑制了T细胞活化或诱导了T细胞的失能(Anergy),从而产生了抑制RA体内T细胞反应的效应。但SN的免疫抑制能力不及经典DMARDs,其作用机制也与上述药物不完全相同。 通过对SN治疗小鼠CIA模型的体内实验研究发现:无论大剂量还是小剂量应用SN治疗CIA,其改善炎症症状、抑制IFN-γ和抗Ⅱ型胶原抗体的能力均不及经典抗风湿药物-MTX。但SN与MTX联合治疗CIA,得到了优于其他治疗方案的结果。上述研究结果与临床长期应用SN治疗RA的经验相似,即将SN作为一种辅助治疗药物,与MTX等二线药物联合应用,可以达到更好的治疗效果。 综上所述,SN具有一定的免疫抑制效应,其治疗效果类似但弱于抗风湿二线药物,作为DMARDs的辅助药物似乎更为妥当,也可为不能耐受DMARDs的病人多提供一种选择。但SN是否可控制或改善受累关节的骨质破坏还需要长期临床实验的验证。


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