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酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺及其药代动力学初步研究

肖正华  
【摘要】:酮洛芬(Ketoprofen,KP)为非甾体类抗炎、解热、镇痛药物,临床上常应用于治疗类风湿性关节炎、脊椎炎及退热、止痛等。口服酮洛芬吸收迅速,约0.5~2h达血浆峰浓度,而且消除较快,半衰期较短,约为2~3h,一般每天需给药3~4次。酮洛芬对胃肠道具有一定的刺激性,长期服用易引起胃肠道粘膜损伤,导致消化道溃疡、出血等症状。基于酮洛芬药理作用的非选择性和体内过程的消除特征,国际上对于酮洛芬的缓释制剂和不同给药途径的研究极为重视,以满足临床治疗的需要。 聚氰基丙烯酸酯具有毒副作用小、生物相容性好、生物可降解等特性,其毫微粒作为药物载体具有靶向性好,可缓控释并保护药物等特点,其应用价值已日益受到人们的关注。 本研究采用两步法制备酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,并对其制作条件进行优化,以期获得酮洛芬的静脉注射制剂,使其既能避免口服酮洛芬制剂对胃肠道粘膜的损伤,又能对酮洛芬进行缓释。 参考文献资料,采用乳化聚合法制备空白聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(PBCA—NP),以粒径为指标,应用L_9(3~4)正交试验优化处方工艺,制备PBCA—NP的优化条件为反应液pH2~3,Pluronic F68的含量为1.0%,Dextran的含量为1.0~1.5%,在此优化条件下制备的PBCA—NP平均粒径约为50nm,呈规则球形,大小均匀,边界清晰,相互不粘连。以此为药物载体,以吸附法制备酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(KP—PBCA—NP)。以吸附率、载药量为指标,应用U_(10)(10~8)均匀法设计实验,进行条件优化,当反应液的pH值为1,PBCA含量为0.5%,KP含量为0.8mg·ml~(-1)时,可获得较高的吸附率(平均为95.64%)和载药量(15.32%)。对KP—PBCA—NP进行体外释药实验,KP—PBCA—NP的释药符合Logistic分布,其释药方程为: Y=83.7080/1+12.2521e~(-0.4137x), r=0.9972。 给接种有酵母的大白兔注射KP—PBCA—NP,每隔一定时间耳缘静脉采血,利用


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