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《第三军医大学》 2005年 博士论文
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TRAIL逆转白血病骨髓基质细胞粘附介导Jurkat细胞耐药的研究

王吉刚  
【摘要】:背景:多药耐药(multi-drug resistance,MDR)的产生是肿瘤化疗失败的主要原因,也是肿瘤治疗亟待解决的问题。近来有研究者发现肿瘤细胞与周围微环境的粘附作用与其耐药产生有关,即细胞粘附介导的耐药(cell adhesion mediated drug resistance,CAM-DR),且该机制在血液系统肿瘤耐药机制中起重要作用,使肿瘤细胞初始暴露于细胞毒药物时即在肿瘤微环境中受到庇护,最终导致肿瘤细胞残留和经典耐药发生。因CAM-DR普遍存在于骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤,且耐药谱较其它耐药机制更广,为此,CAM-DR将是逆转血液系统肿瘤细胞多药耐药新的突破口,而且对其形成机制及对抗策略的研究还有助于微小残留病的解决。目前用于CAM-DR的骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)模型基本上均采用正常基质细胞或基质细胞系构建,因白血病患者的BMSCs在粘附分子表达、细胞外基质成分及细胞因子分泌等方面均存在异常,且BMSCs是由不同细胞组成的异质细胞群。因此,采用自白血病患者分离培养的BMSCs构建CAM-DR模型可能较正常骨髓基质细胞和基质细胞系模型能更好地模拟白血病细胞微环境。对该模型中耐药形成机制进行探讨,并以此为标准选择肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)作为逆转CAM-DR的工具,初步探讨其逆转CAM-DR的有效性及可行性,为从白血病骨髓微环境的角度探讨耐药逆转策略提供理论和实验依据。 目的:1.用白血病BMSCs构建CAM-DR模型,在初步探讨该模型中不同微环境成分对白血病细胞化疗药物敏感性影响的基础上,主要从凋亡调控蛋白表达和细胞周期两方面探讨CAM-DR形成的可能机制。2.明确TRAIL逆转CAM-DR的有效性,并探讨其逆转CAM-DR的可能机制。3.通过观察TRAIL对正常造血的影响,初步说明其作为CAM-DR逆转策略的可行性。 方法:1.自白血病患者骨髓分离单个核细胞,培养骨髓基质细胞,取对数生长期基质细胞,经~(60)Co照射后与Jurkat细胞粘附培养,构建CAM-DR模型,通过光镜、扫描电镜观察Jurkat细胞与基质细胞间的位相关系,MTT法测定Jurkat细胞DNR的IC50,DNR作用后流式细胞仪定量Jurkat细胞的凋亡率及细胞内药物蓄积浓度,从形态及功


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