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《第三军医大学》 2005年
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Tiam 1对胃癌侵袭转移的影响及机制

朱金明  
【摘要】:目的:胃癌是常见的恶性肿瘤,其预后较差,生存率低,癌的侵袭转移是术后复发和导致患者死亡的重要原因。胃癌侵袭转移是一个多阶段、多步骤的复杂生物学过程,其中癌细胞的运动及侵袭能力是产生转移的必要条件。T 淋巴瘤侵袭转移诱导因子1(Tiam 1)作为Dbl癌基因家族重要成员,通过诱导Rho蛋白分子Rac 1的生物激活,发挥调节细胞骨架结构重组、形体极化、运动与迁移的功能。近年的研究显示,Rho蛋白是细胞信号传导通路中的转换器和分子开关,能够调节细胞诸多基础生命活动,积极参与了肿瘤侵袭、转移等病生理过程。因此,作为Rac 1 的上游调控分子,Tiam 1与肿瘤侵袭转移的关系及其在该过程中发挥何种影响等问题就愈发突出,对其功能研究的需要也日益迫切。同时,目前对Tiam 1 在调节细胞骨架结构与运动行为之外,还具有哪些生物功能尚缺乏了解。为此,本课题以胃癌为例,首先观察Tiam 1 在胃癌组织中的表达及其与胃癌临床病理参数的关系,然后检测Tiam 1 在来源相同但侵袭转移表型有异之胃癌细胞中的表达,分析其与胃癌细胞侵袭转移能力的相关性,接着采用反义寡脱氧核苷酸基因阻断技术,特异抑制胃癌细胞中Tiam 1 表达,观察由此引发的胃癌细胞侵袭转移能力及其相关调控因子的改变情况。期望通过以上研究,初步探讨Tiam 1 对胃癌侵袭转移的影响及机制,为临床防治提供新靶点与理论依据。 方法:(1) 收集60 例外科手术切除胃癌标本及距病灶约3~5cm 的癌旁正常胃粘膜组织,应用免疫组化技术检测Tiam 1 及其下游分子Rac 1 的表达,分析其与胃癌临床病理参数的关系;(2) 采用层粘连蛋白(LN)粘附法,由胃癌MKN-45 细胞株中筛选出对LN 亲和力高或低的细胞亚株,观察两者间在细胞骨架形态学以及增殖能力、细胞周期分布和体内、外侵袭转移能力等生物学特性方面的差异,然后应用RT-PCR、流式细胞仪和细胞免疫组化技术检测并分析Tiam 1 表达与胃癌细胞侵袭转移能力的关系;(3) 合成针对Tiam 1 mRNA 特异靶点的反义寡脱氧核苷酸,以脂质体为载体转染进入胃癌高转移细胞,应用流式细胞仪和RT-PCR 技术检测Tiam 1 表达受抑程度,同时观察转染后胃癌高转移细胞在形态学以及生长活力、粘附特性和体内、外侵袭转移能力方面的改变情况,并应用流式细胞仪和细胞免疫组化技术检测转染与未转染胃癌高转移细胞以及胃癌低转移细胞三者间Rac 1、层粘连蛋白受体(Integrin β1 和67kDa
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R735.2

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【参考文献】
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