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《第三军医大学》 2005年
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ERK1/2、p38MAPK在鱼藤酮中毒诱导的神经细胞凋亡和iNOS表达中的作用研究

吴强  
【摘要】:鱼藤酮是由温、热带植物毛鱼藤(Derris)根茎中提取天然化合物,有灭虫、除螨作用,被广泛用于农业蔬果、庭院花草、豢养宠物的虫害控制。业已证实,鱼藤酮通过抑制线粒体呼吸链NADH脱氢酶功能导致细胞氧利用障碍而发挥杀虫作用。新近研究结果显示,长期接触该类化合物可导致中枢多巴胺神经元损伤,流行病学研究认为环境中鱼藤酮与帕金森氏症的病因有一定联系。细胞色素氧化酶抑制剂氰化钠和叠氮钠长期染毒可导致动物海马胆碱能功能和学习记忆受损,与神经退行性疾病的发生有密切关系。MAPK信号级联和一氧化氮是近年来生命科学研究的热点,共同参与了在神经细胞凋亡的发生和发展过程。因此,系统观察鱼藤酮中毒后海马神经细胞ERK1/2和p38MAPK信号级联的变化规律及其在神经细胞凋亡和iNOS表达中的作用,探讨ERK1/2、p38MAPK信号通路在鱼藤酮中毒所诱导的神经细胞凋亡和iNOS表达中的作用机制,以提供线粒体抑制类环境污染物在神经退变性疾病发病的相关实验依据,对相关疾病的临床研究及其防治具有重要的指导意义。 方法:①SD大鼠分别连续皮下注射1/3、1/6、1/12 LD50剂量的鱼藤酮42天,建立鱼藤酮长期作用大鼠损伤模型,以Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力变化、光镜和扫描电镜观察大鼠海马组织病理损伤,TUNEL法检测海马神经细胞凋亡及生化法检测海马组织AChE活性;②采用RT-PCR、Western blot和免疫组织化学检测ERK1/2和p38MAPK mRNA和蛋白表达变化,应用光学比色法分析鱼藤酮中毒后大鼠海马组织NO、NOS、MDA、SOD和GSH-Px水平的变化;③采用离体PC12细胞鱼藤酮中毒模型,以流式细胞仪技术、TUNEL法检测PC12细胞凋亡,Western blot检测ERK1/2、p38MAPK蛋白表达,荧光分光光度法分析Caspase-3活力、EMSA检测转录因子AP-1、CREB转录活性;④应用ERK1/2、p38MAPK抑制剂PD98059和SB203850调控MAPK的活性,观察PC12细胞凋亡、NO含量和NOS活性、iNOS基因和蛋白表达变化及转录因子AP-1活性的变化。 结果:①SD大鼠经不同剂量的鱼藤酮长期作用42天,可导致大鼠体重增加减缓和海马组织结构受损,并能明显诱导海马神经细胞凋亡,且齿状回阳性细胞数和着
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R595

【参考文献】
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