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《第三军医大学》 2005年
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小鼠毒理基因芯片在化学促癌研究中的初步应用

敖琳  
【摘要】:化学致癌是多因素、多基因综合作用的多阶段过程,目前认为多阶段化学致癌可分为启动、促癌和进展三个阶段,其中促癌阶段具有特别的意义。由于促癌作用在早期是可逆的,因而及时识别并消除促癌因素对于肿瘤的预防具有重要价值,同时环境中大量的物理、化学和生物因子被发现能在肿瘤发生中起促癌作用,因此有必要建立快速有效的促癌物识别评价方法,但这正是传统毒理学研究的难题。此外,目前对促癌机制的研究相对滞后,由于促癌作用也是一个多基因协同作用的过程,可能存在多种信号通路构成的网络调控体系,因而单基因检测方法并不适合促癌作用机理的研究。 毒理基因组学的出现引导研究者从基因组角度进行毒理研究,基因芯片技术因为具有高通量平行处理的特点而成为毒理基因组研究的主要工具。基因芯片表达谱分析能实现对成千上万个基因表达的平行检测,易于发现化合物的特征性表达变化,因而在对包括致癌物在内的毒物检测识别和作用机理研究方面有了越来越广泛的应用,这提示此技术也能有效用于促癌物的检测识别和促癌作用机理的研究。因此,本课题在建立小鼠毒理基因芯片表达谱检测分析技术的基础上,以小鼠BALB/c 3T3细胞两阶段转化实验为模型,对比研究了3种促癌物(TPA、OA、CdCl_2)诱导的转化细胞集落基因表达谱,为识别细胞转化相关基因和促癌物特征性基因表达提供实验依据和进一步深入研究的线索;同时分析3种促癌物在作用过程中对基因表达的影响,以初步探讨促癌作用相关的分子机理。研究内容包括四个部分:(1) BALB/c 3T3细胞两阶段转化实验模型的建立;(2) 小鼠毒理基因芯片制作和检测方法的建立;(3) 不同促癌物诱导的BALB/c 3T3转化细胞集落的基因表达谱分析;(4) 不同促癌物促进BALB/c3T3细胞转化过程中的基因表达谱分析。主要结果如下: 1.本课题以MNNG为启动剂,TPA、OA、CdCl_2分别为促癌剂,建立了两阶段BALB/c 3T3细胞转化模型。1μg/ml MNNG或高剂量组促癌物单独作用均不能诱导细胞转化,而MNNG启动后,分别使用TPA、OA、CdCl_2则能显著提高细胞转化率,并存在剂量反应关系,表明TPA、OA和CdCl_2在细胞转化过程中发挥促癌作用。同时分别挑选培养的不同促癌物诱导的转化细胞集落经软琼脂生长测试,均具有锚着不依赖生长特性。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R730.2

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【参考文献】
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