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脂质体转染Cyclin D1反义寡核苷酸链对肺癌A549细胞影响的研究

蒋力  
【摘要】: 肺癌是恶性程度和发病率均较高的肿瘤之一,肿瘤的发生是多因素、多阶段、多步骤的复杂过程。分子生物学研究表明,肺癌的发生与癌基因激活、抑癌基因失活密切相关,这些基因改变的结果最终导致肿瘤细胞生长的无限制性。在细胞发生恶性转化过程中,除癌基因、抑癌基因的正负调节失控外,细胞周期调控因子也是参与癌变过程的调节位点。Cyclin D1基因是近年来提出的重要原癌基因,其基因蛋白产物在细胞周期关键限速点G1-S转换中起重要正调控作用,使其成为一个有潜力的肿瘤基因治疗的理想靶点。 Cyclin D1蛋白于1991年被发现并克隆出其相应的cDNA,该蛋白在细胞周期关键限速卡点G1-S期转移中通过激活cdk4和cdk6,使后者催化一系列关键底物(如Rb蛋白)磷酸化,导致转录因子释放,促进DNA合成而发挥加速细胞增殖的正性调节作用。Cyclin D1是细胞增殖的正性调控因子,参与细胞的DNA合成、复制,促进细胞进入有丝分裂,它的正常表达代表细胞正常的增殖活性。Cyclin D1基因的过表达,加速和维持细胞持续增殖,使细胞获得永生化,成为具有无限增殖能力的肿瘤细胞。这对于细胞的恶变和肿瘤细胞的形成具有极为重要的意义,如果能够特异性地抑制肿瘤细胞的Cyclin D1活性或抑制其合成,就可以阻断肿瘤细胞的细胞周期,使其失去无限增殖能力,肿瘤停止生长,甚至自动消退而达到治疗目的。 目前反义抑制CyclinD1的合成主要通过以下几种途径:1、利用核苷类似物抑制CyclinD1合成; 2、利用反义技术抑制CyclinD1活性,包括通过导入CyclinD1编码基因的反义DNA序列及mRNA序列,抑制其转录与合成;3、利用分化诱导剂抑制CyclinD1活性;4、利用拮抗剂减少CyclinD1-CDK4复合物的生成,降低其活性。而通过克隆一段特定的反以cDNA序列(长度约20bp左右,通常为上游启动序列或核心编码序列),干扰CyclinD1蛋白合成,从而导致基因沉默治疗肺癌的方法,尚少见报道。 本研究选定人编码CyclinD1的CCND1基因核心模板区域(CDS)上游启动子序列(181-200bp)作为作用靶位,以人工合成并标记荧光蛋白的反义寡核苷酸链


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