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《第三军医大学》 2006年
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1α,25二羟维生素D_3靶控ERα基因表达载体构建及其联合他莫西芬对ER阴性乳腺癌细胞抑制效应的研究

郎海滨  
【摘要】: 尽管随着医疗手段的不断进步,乳腺癌的死亡率在近十年来得以显著下降,但其仍然是所有罹患癌症女性的第二大致死因素,在目前针对雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗手段中,以抑制乳腺癌细胞的雌激素反应性为主要手段的内分泌疗法取得了很好的疗效。这其中,以竞争性抑制雌激素受体转录调控活性为目的的抗雌激素疗法尤为引人注目。 作为核受体超家族的成员之一,雌激素受体(estrogen receptor,ER)能够与其配体?雌激素发生特异性结合,进而形成受体二聚体,并与细胞核内的相关调控因子一起与相关靶基因上游的雌激素反应元件(estrogen responsive element,ERE)结合形成转录调控复合体并对靶基因的表达进行调控,最终发挥雌激素的促进细胞增殖等生物学效应,在生理情况下,体内雌激素及其受体的存在对于女性生殖系统的正常发育及其生理功能的发挥具有不可替代的作用。但在乳腺癌细胞中,雌激素受体与雌激素的结合同样能够提高肿瘤细胞的增殖能力和侵袭性,并能促进其发生转移,是罹患乳腺癌的重要危险因素。鉴于雌激素的作用有赖于其特异性受体的存在,为了拮抗雌激素在乳腺癌细胞中的生物学效应,人们陆续发明了一系列能够竞争性结合雌激素受体的药物,即选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM),这其中最具代表性的药物首推他莫西芬(Tamoxifen,又名三苯氧胺)。当他莫西芬与乳腺癌细胞内的雌激素受体发生结合后,可抑制雌激素受体的转录调控活性,从而有阻遏制肿瘤细胞的周期进程、抑制其增殖活性,并诱导其发生凋亡。因此,自从上世纪70年代投入临床使用以来,他莫西芬大大提高了雌激素受体阳性乳腺癌患者的5年生存率,目前,以他莫西芬为代表的选择性雌激素受体调节剂已经成为临床上除了传统的放、化疗外治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选药物之一。然而,在乳腺癌患者尤其是绝经期后的乳腺癌患者中,仍有相当一部分患者由于其肿瘤细胞的雌激素受体表达缺失或突变而缺乏对以他莫西芬为代表的选择性雌激素受体调节剂的敏感性。同时,相关的临床研究也显示雌激素受体的缺失与乳腺癌患者的预后呈明显的负相关联系。 1α,25二羟维生素D_3[1α, 25(OH)_2D_3,以下简称活性维生素D_3]是维生素D在体内
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R737.9

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