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《第三军医大学》 2006年
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线粒体膜通透性转换在大鼠肝脏缺血再灌注后肝细胞凋亡中的作用

秦建伟  
【摘要】: 一、背景 缺血再灌注损伤是肝脏外科经常面临的问题。缺血再灌注损伤后,凋亡是细胞死亡的主要方式之一。线粒体是细胞凋亡过程中的核心细胞器,在细胞凋亡中起最基本的作用。线粒体通过释放凋亡诱导因子(AIF)和细胞色素C等促使细胞凋亡。细胞色素C是细胞凋亡中的关键物质之一,在凋亡刺激因子的作用下,细胞色素C由线粒体释放进入胞浆,与凋亡蛋白激活因子(Apaf-1)及前caspase-9结合形成复合体,启动凋亡蛋白酶级联反应,最后激活caspase-3,导致细胞凋亡。细胞色素C从线粒体释放入胞浆是细胞凋亡过程中的关键步骤,这一步骤与线粒体膜通透性转换(mitochondrial permeability transition, MPT)有密切关系。线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, PT孔)开放引起MPT,PT孔是位于线粒体内膜,具有高电传导性的非特异性孔道,正常情况下PT孔间歇性开放,以维持线粒体膜电位和Ca2+平衡。凋亡刺激因子作用下,PT孔持续性开放,使分子量大于1500Da的分子非选择性地通过线粒体内膜,导致线粒体膜去极化、氧化磷酸化作用解偶联、基质明显肿胀等,即发生MPT,最终导致细胞色素C从线粒体释放,进一步引起细胞凋亡。PT孔的分子组成中包含环孢素受体D,环孢素A可以通过与其受体D特异性结合来抑制PT孔的开放、MPT、以及其后的细胞色素C释放和细胞凋亡。有关研究中,环孢素A是最常被使用的PT孔开放抑制剂,许多研究结果表明,小剂量环孢素A对于心肌细胞、神经细胞等缺血再灌注后的MPT以及凋亡具有抑制作用,但涉及肝细胞的研究还较少。 二、目的 研究肝脏缺血再灌注损伤后细胞凋亡的机制,探索缓解缺血再灌注损伤中细胞凋亡的措施,对于临床治疗肝脏缺血再灌注损伤具有重要的意义。本研究观察大鼠肝脏缺血再灌注后细胞色素C的释放、caspases的活化、肝细胞凋亡,以及环孢素A对上述各环节的影响,目的为进一步阐明再灌注后细胞凋亡中的MPT机制以及抑制MPT对再灌注损伤的缓解作用。它可能为临床治疗肝脏再灌注损伤提供新思路。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R657.3

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