收藏本站
《第三军医大学》 2007年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

肥厚心肌代谢重构及药物干预的研究

宋熔  
【摘要】: 研究背景 研究发现,心肌能量产生及利用不当可能是心室重构发生及向心力衰竭发展的重要因素。由此提出心肌代谢重构的概念,即心脏在慢性超负荷及底物供应改变时,出现的心肌细胞底物利用途经改变、线粒体功能失调以及高能磷酸盐代谢异常的现象。尽管心肌代谢重构与心室重构的因果关系目前尚不明确,但二者之间的密切联系逐渐受到研究者的重视。因此,研究心室重构时心肌能量代谢的特点,有助于揭示能量代谢在慢性心力衰竭(CHF)发展过程中的机制,对改善心脏功能,预防心力衰竭等具有重要意义。 高能磷酸盐是心肌细胞生命活动可以直接利用的能源,心肌的收缩有赖于ATP和肌酸磷酸(PCr)水解所产生的能量。研究发现肥厚心肌高能磷酸盐代谢异常(产生减少、耗能增加、效率降低)在心室重构及向心力衰竭发展的进程中起重要作用,但其具体机制尚不清楚。 线粒体(mitochondria)是ATP产生和储存的主要场所,在维持细胞正常的能量代谢、结构和功能方面具有重要作用。线粒体功能的发挥与内膜及基质中酶的活性密切相关。来源于三羧酸循环和脂肪酸β-氧化生成的还原当量通过线粒体内膜上的呼吸链酶复合体Ⅰ~Ⅴ进行氧化磷酸化,合成ATP,再由腺苷酸转运体(ANT)转出线粒体供细胞利用。其中复合体Ⅴ-腺苷三磷酸合酶(ATPase)和ANT构成了线粒体内能量合成及转运的两个重要环节,其活性影响着整个细胞的ATP水平,在调节线粒体氧化磷酸化功能和细胞能量产生及分布中起主要作用。目前研究较多集中于代谢重构中心肌底物利用途经的改变,但对于能量产生的关键环节-线粒体却少有研究。 心室重构向CHF发展过程中,交感-肾上腺素能系统和肾素血管紧张素系统持续激活,血浆儿茶酚胺类物质浓度增高,除了对心肌组织有直接毒性作用外,还可导致能量产生及利用障碍和心肌耗氧量增加。β肾上腺素受体阻滞剂在改善左室重构的同时,对肥厚心肌线粒体能量代谢有无影响,目前相关研究甚少。 本课题通过结扎大鼠腹主动脉造成心肌肥厚,在不同时相点观察高能磷酸盐改变与线粒体呼吸功能之间的关系,以及线粒体内膜氧化磷酸化关键酶ATPase和ANT的活性及表达变化,研究线粒体ATP生成、转运及储存的变化规律及其与心室重构发生、发展的关系,以及卡维的洛在能量代谢方面的保护机制,对于阐明心室重构的发生、发展机制,并为其防治提供新的理论依据及治疗靶点具有重要意义。 方法建立腹主动脉缩窄后心肌肥厚模型,分4组术后5周、15周组( A5w、A15w);卡维地洛组,按2 mg·kg-1·d-1的剂量给予卡维地洛灌胃,2次/d,治疗5、15周(B5w、B15w),同时设假手术组( SH5w、SH15w)。观察期满后检测:⑴血流动力学指标:心率(HR)、左室舒张末压(LVEDP),左室收缩压(LVSP),左室内压最大上升和下降速率(±dp/dt max) ,计算平均主动脉压(MAP);⑵分别称取左心室(包括室间隔)与右心室湿重,计算左、右心室湿重/体重,分别作为左心室、右心室心肌肥厚指数(LVW/BW、RVW/BW);⑶分离大鼠心肌线粒体,Clark氧电极法测定线粒体氧化呼吸活性及电子传递链酶活性,HPLC法分析线粒体内及心肌组织高能磷酸盐含量,罗丹明123法测线粒体膜电位(MMP),定磷法测定ATPase合成与分解活性,H3-ADP摄入法测定ANT的转运活性;⑷RT-PCR检测ATPase-6亚基及α亚基和ANT1、ANT2 mRNA的表达;⑸Western blot测定F1-ATPase和ANT蛋白表达变化。 结果1.腹主动脉缩窄术后5周及15周,大鼠LVW/BW、MAP及LVEDP均增加,且A15w组LVW/BW高于A5w组,±dp/dt max于术后15周出现降低;卡维地洛能降低LVW/BW、MAP及LVEDP,升高±dp/dt max,其中+dp/dt max可恢复至对照组水平;右心室重量指数各组间无显著差异。 2.腹主动脉缩窄术后心肌组织内ATP、ADP、AMP及总腺苷酸池含量均降低,而且A15w组低于A5w组,并出现PCr降低;同时A15w组线粒体ATP、ADP、AMP及总腺苷酸池含量减低。 3. A5w组ST3、ST4、OPR增高,RCR降低,线粒体CCO及NADH氧化酶活性均增高,而A15w组ST3、RCR、OPR降低,ST4无显著改变,线粒体CCO、SO及NADH氧化酶活性均降低;A5w组和A15w组MMP均降低。 4.卡维地洛可提高心肌组织腺苷酸含量,其中B5w组ATP含量恢复至对照水平。与A5w组比较,卡维地洛能降低ST3、ST4、OPR,升高RCR,而在B15w组ST3、RCR、OPR升高。 5. A5w组ATPase合成活性降低而水解活性升高,卡维地洛可使B5w组合成活性增加、水解活性降低;A15w组ATPase合成及水解活性均降低,且合成活性低于A5w组,卡维地洛能增加B15w组合成活性,但仍低于SH15w组。 6. A15w组ATPase-6亚基及α亚基mRNA及F1-ATPase蛋白表达均降低降低,给予卡维地洛后,B15w组ATPase-α亚基高于A15w组,但无统计学意义,ATPase-6亚基mRNA表达增加,基本恢复至对照水平,B15w组F1-ATPase蛋白也有所增加,但仍低于对照水平。 7. A5w组及A15w组ANT转运活性均降低,卡维地洛能改善ANT转运活性。 8. A5w组及A15w组ANT1 mRNA表达均降低,给予卡维地洛后, ANT1mRNA表达均有所增加,其中B5w组ANT1 mRNA表达恢复至对照水平; A15w组ANT2 mRNA表达降低,B15w组ANT2mRNA表达高于A15w组,但无统计学意义。A15w组ANT蛋白表达降低,给予卡维地洛后,B15w组高于A15w组,但无统计学意义。 结论 1.肥厚心肌发生代谢重构:心肌组织腺苷酸含量及PCr含量降低;线粒体呼吸功能及呼吸链酶活性发生改变,MMP降低。细胞能量供应不足、消耗增多可能是心肌肥厚发生、发展及心功能减退的直接原因。 2.卡维地洛通过改善线粒体呼吸功能、减少质子漏,促进线粒体产能,降低细胞能耗,从而改善心肌能量代谢。维持心肌正常能量代谢是卡维地洛心肌保护作用的机制之一。 3.肥厚心肌ATPase活性发生改变,卡维地洛可调节酶活性;在肥厚后期伴心功能障碍时其改变与ATPase表达降低相一致,线粒体ATPase活性至少在一定程度上是受到酶蛋白表达定量调节的。 4.肥厚心肌ANT转运活性显著降低,并与心肌及线粒体内ATP、ADP含量变化相一致,提示ANT转运活性对线粒体氧化呼吸有调控作用,并随心肌肥厚程度加重及心功能的减退而降低。 5.心肌肥厚早期,ANT活性改变与ANT1异构体表达的减少有关,ANT1含量对肥厚早期功能的维持具有重要意义。心肌肥厚后期伴心功能减退时,心肌线粒体ANT活性的进一步下降与其蛋白表达减少有关。 6.卡维地洛通过上调心肌线粒体ATPase和ANT1 mRNA及其蛋白的表达而提高其活性,从而改善心肌能量的产生和传递,这是卡维地洛改善肥厚心肌代谢重构的机制之一。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R541

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 李志梁,钱学贤,章同华,秦永文,陈克明,陈晓晴;心肌急性梗塞后心室重构早期心肌线粒体呼吸功能和电子传递组分的改变[J];中国应用生理学杂志;1995年04期
2 陈兰英,田小利,宋来凤;BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL CHARACTERISTICS OF MITOCHONDRIA IN THE HYPERTROPHIC HEARTS FROM HYPERTENSIVE RATS[J];Chinese Medical Journal;1995年05期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 朱启星;叶良平;马泰;沈彤;;银杏叶提取物对三氯乙烯诱导人角质形成细胞线粒体损伤的保护作用[J];癌变.畸变.突变;2008年05期
2 袁慧;史成河;;缺氧复氧对肠上皮细胞凋亡指数及线粒体膜电位的影响[J];标记免疫分析与临床;2008年05期
3 李晓东;陆松敏;史成和;徐华彪;刘建仓;龙在云;李萍;;Rg1对失血性休克大鼠肠上皮细胞保护作用的实验研究[J];创伤外科杂志;2006年02期
4 魏明琳;刘庆平;闫晓红;;胆固醇氧化衍生物在动脉粥样硬化中的研究进展[J];大连大学学报;2008年03期
5 陈瑾;王树岩;王喆;史琳影;杨新春;;曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心脏功能及抑制凋亡的作用[J];中国医药导刊;2008年02期
6 胡琴,李隆贵,耿昭华,金丰;大鼠肥厚心肌能量代谢胚胎型转换的分子机制及卡维地洛的作用[J];第三军医大学学报;2003年16期
7 刘伟,何作云,冯兵,林大梁,周圣华,徐静,杨胜利;PDH调控的糖代谢途径对缺氧后复氧的大鼠肥大心肌细胞凋亡的影响[J];第三军医大学学报;2005年02期
8 杨永曜;李隆贵;吴强;胡琴;耿昭华;;过氧化物酶体增殖激素型受体对AngⅡ诱导肥厚心肌细胞的影响[J];第三军医大学学报;2006年18期
9 付玉荣;邱宗荫;颜玉蓉;;羟基喜树碱通过线粒体途径诱导肝癌SMMC-7721细胞凋亡的观察[J];第四军医大学学报;2006年15期
10 张慧芳;张煦;范临兰;;鬼臼毒衍生物诱导人肺腺癌A549细胞凋亡[J];第四军医大学学报;2006年16期
中国重要会议论文全文数据库 前5条
1 陈勤;胡冠宇;曹炎贵;;A β_(1-40)诱导大鼠脑细胞线粒体结构与功能异常及远志皂苷的保护作用[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
2 陈薛钗;王睿;丛珍珍;林汉斌;邓玉林;;Salsolinol合成酶的高效液相色谱-电化学活性检测方法的建立及初步分离纯化[A];全国生物医药色谱学术交流会(2010景德镇)论文集[C];2010年
3 季宇彬;高世勇;邹翔;汲晨锋;;龙葵碱诱导HepG_2细胞凋亡的线粒体通路研究[A];中国药学会应用药理专业委员会第三届学术会议、中国药理学会制药工业专业委员会第十三届学术会议暨2008生物医药学术论坛论文汇编[C];2008年
4 张允岭;刘雪梅;娄金丽;王新祥;郑宏;闫妍;黄启福;;蒺藜皂苷对缺氧/复氧诱导大鼠皮层神经元凋亡的影响[A];国家中医药管理局脑病重点研究室建设研讨会暨中风病科研成果推广交流会论文汇编[C];2010年
5 戴支凯;黄姣娥;江晋渝;赵海潞;罗勇;;安宫牛黄丸通过诱导细胞凋亡和降低线粒体膜电位抑制肿瘤细胞增殖(英文)[A];第十五届中国神经精神药理学学术会议论文摘要[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 邹翔;莱菔硫烷诱导人肝瘤HepG-2细胞G_2/M期阻滞及凋亡的机制研究[D];北京中医药大学;2010年
2 谢卯;线粒体在压力诱导椎间盘细胞凋亡和能量代谢障碍中的作用及其实验研究[D];华中科技大学;2011年
3 黄宏兴;去卵巢大鼠肌骨线粒体活性变化及骨康方干预的实验研究[D];湖南中医药大学;2011年
4 孙玲美;天然产物的抗真菌和抗肿瘤活性及机制研究[D];山东大学;2011年
5 王明华;红藤四萜大环内酯酸钠对肝癌的药效学及作用机制研究[D];第四军医大学;2011年
6 施舜缤;灰黄霉素对人小细胞肺癌NCI-H446细胞的体内外作用及机制探讨[D];苏州大学;2011年
7 卢红霞;Narciclasine对烟草愈伤组织生长状态和烟草悬浮细胞程序性死亡的影响[D];兰州大学;2011年
8 廖章萍;白藜芦醇抗心肌缺血再灌注损伤的线粒体机制研究[D];南昌大学;2011年
9 李正伟;VRACs阻断剂对小胶质细胞生长和活化的调控及机制研究[D];华中科技大学;2012年
10 张文丽;大肠癌线粒体氧化损伤及mtDNA突变的研究[D];中国人民解放军第一军医大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张燕;JWA通过线粒体凋亡通路影响肿瘤细胞耐药性[D];南京医科大学;2009年
2 范红义;苯吡啶缩氨基硫脲合锌的抗肿瘤作用及机制研究[D];河南大学;2011年
3 郝峰强;口蹄疫病毒前导蛋白(L~(pro))致MDBK细胞死亡方式及其分子机制初步研究[D];甘肃农业大学;2010年
4 徐琛玮;DHA对脂肪细胞凋亡调控作用机制研究[D];宁波大学;2011年
5 朱中华;蛋白磷酸酶2A Cα亚基敲除所致心脏能量代谢重塑的研究[D];南京师范大学;2011年
6 刘洁;小鼠4细胞胚胎密闭培养体系的建立及胚胎密闭培养条件筛选研究[D];西北农林科技大学;2011年
7 唐群勇;Fengycin对Rhizopus stolonifer作用机理研究[D];南京农业大学;2011年
8 丁举静;脱氧雪腐镰刀菌烯醇诱导仓鼠肾细胞凋亡信号转导机制的研究[D];南京农业大学;2009年
9 李晓武;鸦胆子油乳对膀胱癌细胞系BIU-87增殖的影响及其机制的初步研究[D];第四军医大学;2004年
10 刘伟;干预肥大心肌细胞代谢途径的抗凋亡效应研究[D];第三军医大学;2004年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李海;;线粒体解耦联蛋白2与能量代谢[J];内江师范学院学报;2010年08期
2 海冰峰;赵玉兰;周书春;王婷;程劲松;;卡维地洛对压力负荷大鼠心室肥厚影响的实验研究[J];医药论坛杂志;2008年07期
3 胡琴,李隆贵;卡维地洛对肥厚心肌能量代谢转换和结构重塑的作用研究[J];中国病理生理杂志;2005年02期
4 刘旺根;杨丽萍;王米渠;王明臣;;合论虚寒证证候与线粒体异常[J];江苏中医药;2007年05期
5 胡咏梅,李法琦,罗羽慧,余江恒;卡维地洛对压力负荷性大鼠心室重构及ET-1 mRNA表达的影响[J];高血压杂志;2004年03期
6 胡琴,李隆贵;卡维地洛减弱肥厚心肌能量代谢向胚胎型转换的分子机制[J];心脏杂志;2003年03期
7 胡咏梅,李法琦,余江恒,罗羽慧;卡维地洛和阿替洛尔治疗心衰疗效的观察[J];重庆医科大学学报;2004年01期
8 邱慧丽,董寿祺,范明昌,戚文航;卡维地洛对原发性高血压的疗效[J];上海第二医科大学学报;2000年05期
9 包志宏!100853北京,杨庭树!100853北京;卡维地洛对充血性心力衰竭神经激素及心功能的影响[J];解放军医学杂志;2001年08期
10 冯新庆,胡大一;卡维地洛前瞻随机累积生存试验简介[J];中国医药导刊;2001年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 黄高忠;吴宗贵;汤晔华;梁春;吴歆华;李洪涛;;心力衰竭患者血脑钠肽前体N末端检测及在卡维地洛治疗后的变化[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
2 赵晓辉;李隆贵;;卡维地洛治疗慢性心力衰竭疗效研究[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
3 符永恒;单志新;杨敏;李晓红;谭卫萍;刘晓颖;林秋雄;张梦珍;朱杰宁;余细勇;;三七总皂苷与卡维地洛治疗心肌梗死后大鼠改善其心功能作用的疗效评价[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
4 傅文中;胡申江;洪中立;;卡维地洛对慢性心力衰竭患者血管内皮功能及细胞因子的影响[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
5 杨霏;;卡维地洛治疗1、2级高血压疗效观察[A];中华医学会心血管病学分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2006年
6 李斌;沈郭城;;卡维地洛治疗老年慢性充血性心力衰竭疗效观察[A];第六届全国老年医学进展学术会议论文集[C];2006年
7 管耘园;卢辉和;叶炳华;盛臻强;王毅;张莉;吴红萍;金恒;黄建飞;;卡维地洛对动脉粥样易损斑块稳定性的研究[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
8 贺汉军;吕和平;;卡维地洛与美托洛尔治疗慢性充血性心力衰竭疗效对比[A];四川省药学会第七次全省会员代表大会暨学术年会论文集[C];2011年
9 曹锋;黄从新;江洪;王腾;李夏;;卡维地洛对心房肌细胞电生理的影响[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
10 李菊香;邓志华;颜素娟;;卡维地洛对氧化低密度脂蛋白诱导的内皮细胞二甲基精氨酸-二甲基赖氨酸水解酶系统的影响[A];中华医学会心血管病学分会第十次全国心血管病学术会议汇编[C];2008年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 健康时报特约记者 吴一福 段晓宏;心室肥厚者要勤测血压[N];健康时报;2009年
2 申屠敏华;卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭86例疗效观察[N];农村医药报(汉);2009年
3 傅德明;卡维地洛治疗高血压[N];中国医药报;2000年
4 章鸣;卡维地洛有益HF病人[N];医药经济报;2001年
5 本报特约撰稿人 蔡德山;卡维地洛:奔向“重磅炸弹”[N];医药经济报;2004年
6 永夏;卡维地洛治疗心血管疾病[N];中国医药报;2002年
7 徐述湘;卡维地洛降低心衰死亡率[N];中国医药报;2002年
8 本报记者 魏鑫;左室高电压 健康敲响的警钟[N];保健时报;2006年
9 麦国荣;卡维地洛的药理与临床应用[N];中国医药报;2002年
10 陈列欢;卡维地洛可提高心衰患者存活率[N];医药经济报;2003年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 宋熔;肥厚心肌代谢重构及药物干预的研究[D];第三军医大学;2007年
2 田颖;心力衰竭代谢重构及相关机制研究[D];第三军医大学;2006年
3 尹德录;卡维地洛对豚鼠心室肌细胞电生理作用的研究[D];苏州大学;2002年
4 贺莉;卡维地洛对阿霉素心肌病兔室性心律失常的影响和作用机制探讨[D];华中科技大学;2012年
5 罗桂芬;PGC-1α和PGC-1β表达调控及其对脂肪细胞线粒体发育的作用研究[D];西北农林科技大学;2007年
6 隋博文;心脉通对心力衰竭大鼠模型代谢重构及β3受体、PPARα表达的影响[D];黑龙江中医药大学;2008年
7 吴强;核因子-κB活化与心衰大鼠心肌细胞凋亡的关系及卡维地洛干预的影响[D];第三军医大学;2002年
8 赵秀欣;高原世居藏族与移居汉族胎盘线粒体能量代谢的比较研究[D];第三军医大学;2007年
9 杨泽民;脾虚证物质能量代谢基因差异表达及其生物信息分析[D];广州中医药大学;2012年
10 胡琴;卡维地洛对肥厚心肌脂肪酸代谢和心肌重构的干预及其机制研究[D];第三军医大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 党永明;严重烧伤和缺氧后心肌HIF-1α的变化及其作用研究[D];第三军医大学;2004年
2 张黎;甲醛对小鼠中枢神经系统毒性的研究[D];吉林大学;2005年
3 隋绍娟;应激与日粮能量类型对肉鸡肉品质的影响[D];山东农业大学;2005年
4 李望;骨髓间充质干细胞移植对心肌梗死大鼠能量代谢关键酶的影响及其意义探讨[D];中国协和医科大学;2009年
5 曾芳;电针对老年性痴呆模型大鼠海马线粒体酶活性的影响研究[D];成都中医药大学;2005年
6 祁冲;捕食风险对黑线姬鼠和小家鼠行为和能量代谢的影响[D];沈阳师范大学;2007年
7 张晨阳;不同体重阶段松辽黑猪生长代谢及绝食代谢的研究[D];吉林农业大学;2008年
8 郝岱峰;烧伤后能量代谢改变和病理过程及早期切痂调控的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2002年
9 马媚;不同能量蛋白水平日粮对奶牛能量代谢及生产性能的影响[D];中国农业大学;2005年
10 高英丽;早期肠内营养预防大鼠重型颅脑损伤后急性胃黏膜损伤的实验研究[D];第三军医大学;2005年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026