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《第三军医大学》 2007年
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依那普利拉注射液对烧伤早期心肌损害的防治作用研究

张兵钱  
【摘要】: 背景与目的 严重烧伤后,由于心肌自身的RAS系统迅即激活导致早期心肌缺血缺氧等因素,使得因为毛细血管通透性增加导致血容量显著下降之前,心肌即发生了缺血缺氧损害和心功能减退。这种即早出现的心肌损害及心脏泵血功能减弱,是严重烧伤休克和缺血缺氧的重要启动因素之一。本课题旨在观察血管紧张素转换酶抑制剂一依那普利拉注射液对烧伤早期心肌缺血缺氧损害的防治作用,为烧伤早期临床应用血管紧张素转换酶抑制剂防治烧伤后心肌损害提供理论和实验依据。 材料与方法 1、依那普利拉注射液对烧伤后大鼠脏器损害保护作用的量效关系研究 健康Sprague Dawley(SD)大鼠54只(第三军医大学实验动物中心提供),体重(250±20)g,雌雄不拘,随机分为3组:正常对照组(N组,n=6),不做处理进行观察:烫伤对照组(B组,n=12,分别为伤后6h和12h),按本所常规方法制备30%TBSAⅢ度烫伤(病理切片证实),烫伤后按Parkland公式(4 ml·Kg~(-1)·1%TBSA~(-1)·24 h~(-1))腹腔注射乳酸钠林格氏液进行液体复苏;依那普利拉注射液治疗组(E3组,E2组,E1组,n=36,分别为伤后6h和12h),模型制备同B组,于烫伤后即刻分别给予(4 mg·Kg~(-1),2mg·Kg~(-1),1 mg·Kg~(-1))依那普利拉注射液腹腔注射。RM6240系列生理信号采集仪检测主动脉收缩压(AOSP)、主动脉舒张压(AODP)、主动脉平均压(MAP)等指标;颈总动脉取血、分装离心(2000rad/s、15min)后,检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、激酸激酶(CK)、血尿素(BUN)、血肌酐(Cr)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量;处死动物后留取大鼠心脏、肾脏、肝脏、肺脏、肠道标本,4%甲醛溶液固定,HE染色、病理切片观察脏器形态学变化;收集数据进行统计学处理。 2、依那普利拉注射液对严重烧伤大鼠早期心肌损害保护作用研究 健康SD大鼠90只,体重(250±20)g,雌雄不拘。随机分为:J下常对照组(N组,n=6)、烫伤对照组(B组,n=30,分别为伤后1、3、6、12、24 h等5个时相点)和依那普利拉注射液小剂量治疗组(E1组,n=30,分别为伤后1、3、6、12、24 h等5个时相点),依那普利拉注射液中剂量治疗组(E2组,n=12,分别为伤后6、12h等2个时相点)和依那普利拉注射液大剂量治疗组(E3组,n=12,分别为伤后6、12 h等2个时相点),每个时相点6只动物。按本所常规方法制备30%TBSAⅢ度烫伤(病理切片证实),烫伤后按Parkland公式(4 ml·Kg~(-1)·1%TBSA~(-1)·24h~(-1))腹腔注射乳酸钠林格氏液进行液体复苏:依那普利拉注射液治疗组模型制备同B组,于烫伤后即刻分别给予(4mg·Kg~(-1),2mg·Kg~(-1),1mg·Kg~(-1))依那普利拉注射液腹腔注射。于相应时相点采取颈总动脉血标本,分装离心(2000rad/s、15min)后,检测cTnI、CK-MB指标,同时于不同时相点处死动物,留取大鼠心脏组织标本,一部分4%甲醛溶液固定,HE染色、病理切片观察脏器形态学变化;另取心尖部心肌组织约200mg,制作匀浆液检测心肌组织匀浆液中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量。收集数据进行统计学处理。 3、依那普利拉注射液对烧伤大鼠早期心肌力学影响的实验研究 健康SD大鼠90只,体重(250±20)g,雌雄不拘。随机分为:正常对照组(N组,n=6)、烫伤对照组(B组,n=30,分别为伤后1、3、6、12、24 h等5个时相点)和依那普利拉注射液小剂量治疗组(E1组,n=30,分别为伤后1、3、6、12、24h等5个时相点),依那普利拉注射液中剂量治疗组(E2组,n=12,分别为伤后6、12h等2个时相点)和依那普利拉注射液大剂量治疗组(E3组,n=12,分别为伤后6、12h等2个时相点),每个时相点6只动物。按本所常规方法制备30%TBSAⅢ度烫伤(病理切片证实),烫伤后按Parkland公式(4 ml·Kg~(-1)·1%TBSA~(-1)·24 h~(-1))腹腔注射乳酸钠林格氏液进行液体复苏;依那普利拉注射液治疗组模型制备同B组,于烫伤后即刻分别给予(4mg·Kg~(-1),2mg·Kg~(-1),1mg·Kg~(-1))依那普利拉注射液腹腔注射。于相应时相点用RM6240系列生理信号采集仪检测左心室收缩峰压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)和左心室内压上升/下降的最大速率(±dp/dt max)等指标。 实验结果 1.依那普利拉注射液对烧伤后大鼠脏器损害保护作用的量效关系 烫伤后6h和12h,烫伤组大鼠血清CK、BUN、Cr、AST、ALT、AngⅡ等均明显高于正常值(P<0.01-0.05),AOSP、AODP、MAP均明显降低(P<0.01),脏器病理形态学变化明显;小剂量依那普利拉注射液组血清CK、BUN、Cr、AST、ALT、AngⅡ等均明显低于烫伤组和中大剂量组(P<0.01-0.05)。AOSP、AODP、MAP虽低于正常(P<0.01),但均略高于烫伤组和中大剂量组(P>0.05)。依那普利拉治疗后,脏器病理形态学变化显著减轻,以小剂量最为明显。 2、依那普利拉注射液对严重烧伤大鼠早期心肌损害的保护作用 烫伤组(B组)1、3、6、12、24 h,大鼠血清心肌钙蛋白Ⅰ、CK-MB均显著高于正常值(P<0.01),心肌组织可见显著病理改变;依那普利拉注射液治疗各组各时相点cTnI、CK-MB均显著低于B组(P<0.01-0.05),心肌组织病变显著减轻。 烫伤对照组心肌组织血管紧张素Ⅱ含量显著高于正常对照水平(P<0.01)。应用依那普利拉注射液治疗后,心肌组织匀浆液中血管紧张素Ⅱ含量虽高于正常水平(P<0.05),但均显著低于烫伤对照组,心肌组织血管紧张素Ⅱ含量与依那普利拉注射液剂量呈负相关。 3.依那普利拉注射液对严重烧伤大鼠早期心肌力学的影响 大鼠烫伤后3h开始,LVSP、LVEDP、LV±dp/dtmax等均明显下降,而应用依那普利拉注射液治疗后,LVSP、LVEDP、LV±dp/dtmax等均较对照组明显升高(P<0.01),6h和12h,大、中、小剂量的依那普利拉注射液均可使大鼠烫伤后的心肌力学LVSP、LVEDP、LV±dp/dtmax等指标明显改善(P<0.01-0.05),但以小剂量效果最为明显。 讨论与结论 1、小剂量(1 mg·Kg~(-1))血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉注射液即能显著降低血中AngⅡ水平,减轻烧伤早期脏器缺血缺氧损害,对烧伤早期血压影响较小;而大、中剂量依那普利拉注射液可使血中AngⅡ水平大幅度降低,有较明显的降压作用,有可能加重早期脏器缺血缺氧损害。 2、心肌组织血管紧张素Ⅱ含量与依那普利拉注射液剂量呈负相关,小剂量(1mg·Kg~(-1))依那普利拉注射液通过减少血管紧张素Ⅱ的产生,改善心肌血液供养,清除氧自由基,改善心肌细胞能量代谢等多种途径,可改善心肌供血,使cTnI、CK-MB等心肌损伤指标含量降低,心肌组织病理形态变化减轻,对烧伤早期大鼠心肌损害具有较好的保护作用。 3、小剂量(1 mg·Kg~(-1))依那普利拉注射液通过改善心肌供血和减轻心肌损害,能不同程度地改善心肌力学指标,增强心脏的泵血功能,维持较为稳定的血流动力学状态,有利于烧伤休克的治疗。 4、依那普利拉注射液药效稳定,烧伤早期小剂量临床应用可改善心肌等脏器缺血缺氧损害,改善心肌力学指标,对血压影响小,为烧伤休克期临床应用依那普利拉注射液防治“休克心”提供了实验依据。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R96;R644

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