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《第三军医大学》 2007年
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新型异黄酮化合物F11的药物设计、抗癌活性与遗传生殖毒性研究

张丽龙  
【摘要】: 肿瘤的防治一直受到国内外学者的极大关注。药物疗法在治疗肿瘤、延长肿瘤患者生命和提高他们的生活质量等方面具有肯定的、积极的和不可替代的作用。流行病学研究表明,东方人直肠癌、前列腺癌、乳腺癌的发病率要比西方人低得多,主要与东方人的饮食结构中含有丰富豆类制品相关,有效成分为三羟基异黄酮,表明异黄酮类化合物在降低癌症发生率中发挥着重要作用。Lee等在研究后指出,大豆对绝经前妇女乳腺癌的发生有显著预防作用。鉴于异黄酮的重要生物学意义,相关研究工作不断深入,已阐明大豆异黄酮(soybean isoflavone)是一组多酚类的混合物,主要包括金雀异黄酮、大豆黄素和黄豆黄素等。由于它能与雌激素受体(ER)结合,具有弱雌激素样作用,故称之为植物雌激素。近年的研究发现异黄酮通过高度特异地抑制酪氨酸蛋白激酶,抑制实验性肿瘤形成及生长,从而阐明了异黄酮的防癌治癌机制。但是,大多数的异黄酮化合物需在较大剂量时才能显示出生物活性,如黄豆甙元在250—500mg/kg才有耐缺氧活性,治疗肿瘤也需达到一定剂量,靠天然食入远不能达到有效剂量,化学合成类似化合物是解决这一问题的有效手段。更重要的是,为什么已知的几种异黄酮类化合物结构的微小差异,却产生生物学作用或活性的很大差别,提示以其为先导化合物进行改构修饰,可望获得更理想的产物。 通过对异黄酮类化合物的化学结构改造和修饰,我们合成了一些异黄酮类化合物,并结合抗肿瘤细胞增殖活性实验筛选结果与相关化合物的结构特征,综合对比,认为其中的化合物F11有较好抗肿瘤细胞增殖活性,且其分子结构有利于进一步的改造。本课题拟对化合物F11从药物设计、抗癌活性及遗传、生殖毒性三个方面进行综合评价,并对其抗癌机制进行初步探讨,为发现具有抗肿瘤活性高、毒副作用低的新药提供实验依据。 本研究内容主要包括三部分: 一、对所合成的一系列异黄酮类化合物,并结合其对肿瘤细胞的抑制效应,进行结构修饰与抗癌活性关系的分析。找出可能的效应基团,并对其可能机制进行探讨,重点对化合物F11进行深入的活性研究。 二、化合物F11抗癌活性及机制的研究 1、关于化合物F11体内抗癌活性方面:通过建立荷人乳腺癌(MCF-7)、荷人宫颈癌(HeLa)裸鼠移植瘤模型,用化合物F11给予治疗,选用20mg/kg、40mg/kg两个剂量治疗组,并以Genistein标准品和临床常用的抗癌药物环磷酰胺作为对照,观察其在荷瘤裸鼠体内抗肿瘤活性及其毒副作用。 2、关于化合物F11抗癌机制方面:通过DAPI细胞核染色实验用以观察化合物F11是否能诱导肿瘤细胞发生凋亡;通过凋亡相关蛋白Western-Blot实验用以阐明F11诱发肿瘤细胞发生凋亡的信号通路;通过Caspase特异性抑制剂作用于肿瘤细胞的实验用以反向证明凋亡的信号通路是否正确。 三、F11遗传毒性和生殖毒性的研究 1、F11遗传毒性研究:采用鼠伤寒沙门氏菌回变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓细胞微核试验三种试验系统,综合对受试化合物F11进行了遗传毒性的评价。 2、生殖毒性的研究:采用精子畸形分析检测受试化合物F11对生殖细胞潜在的诱变性。 通过以上三部分的实验研究与分析,我们获得以下主要结果: 一、构效分析 1、当异黄酮母环结构中2-位上有甲基、乙基等烃基取代时,对Hela细胞增殖具有抑制作用,且2-位烃基取代基随着碳链的延长,抑制Hela细胞增殖的活性增强。可以推测,异黄酮结构中的2-位烃基取代基是抑制Hela细胞增殖的必需基团,且其活性随烃基取代基碳链的延长而增强。 2、当异黄酮母环结构中4'-位上有羟基、甲氧基等富电子基团取代时,对Hela细胞增殖具有抑制作用。因此我们推测,异黄酮结构中的4'-位富电子取代基是抑制Hela细胞增殖的必需基团。 3、当异黄酮结构中7-位上有哌啶等强碱性取代基时,对Hela细胞增殖具有抑制作用。因此我们推测,即异黄酮结构中的7-位强碱性取代侧链是抑制Hela细胞增殖的必需基团。 4、通过结构分析并结合异黄酮化合物对Hela细胞体外增殖活性的影响,综合比较,我们初步认为异黄酮类化合物F11体外活性较好。此外由于化合物F11在7位上引入了含哌啶基的碱性侧链,可增加化合物的脂水分配能力,有助于化合物在生物体内的吸收和分布;并且哌啶基可进一步修饰成盐,以增加其水溶性,有助于化合物晶型的制备。综合考虑,我们选择化合物F11作为进一步研究和开发的重点。 二、化合物F11抗癌活性及机制的研究结果 1、荷瘤裸鼠整体动物实验结果 荷人乳腺癌(MCF-7)裸鼠治疗结果表明,生理盐水对照组和Genistein治疗组肿瘤体积进行性增大,前者尤为明显,F11(20mg/kg)治疗组、F11(40mg/kg)治疗组、环磷酰胺治疗组肿瘤几乎停止生长,治疗疗效显著,与生理盐水对照组和Genistein治疗组比较,肿瘤增长速度明显抑制(P<0.01)。肿瘤组织细胞坏死较多,出现大片坏死区。环磷酰胺治疗组、F11(20mg/kg)治疗组、F11(40mg/kg)治疗组之间抗癌效应没有显著差异,表明自行合成化合物F11达到与环磷酰胺类似的抗癌效果。 荷人宫颈癌(HeLa)裸鼠治疗结果显示:生理盐水对照组和Genistein治疗组肿瘤体积进行性增大,两组无明显差异,F11(20mg/kg)治疗组、F11(40mg/kg)治疗组、环磷酰胺治疗组肿瘤生长缓慢,治疗疗效显著,与生理盐水对照组和Genistein治疗组比较,肿瘤增长速度明显抑制(P<0.01)。肿瘤组织细胞坏死较多,出现大片坏死区。环磷酰胺治疗组、F11(20mg/kg)治疗组、F11(40mg/kg)治疗组之间抗癌效应没有显著差异,表明化合物F11达到与环磷酰胺类似的抗癌效果。 上述两批裸鼠实验中,均对F11治疗组裸鼠的非肿瘤的其它主要脏器如心脏、脾脏、肝脏、肾脏、骨髓、肠、子宫、卵巢等进行组织病理研究,也未观察到明显的毒性损伤作用,特别是异黄酮类化合物F11没有引起子宫肌瘤或子宫内膜增生过长等病变。对环磷酰胺治疗组组织病理研究,可见明显肾损伤。以上结果提示F11雌活力较低且有相对安全低毒的作用。 2、化合物F11抗癌机制研究结果 化合物F11处理Hela细胞48小时,DAPI染色可以见到较多凋亡细胞,其细胞核呈致密浓染,或呈碎块状致密浓染。该结果提示,化合物F11在体外可以诱导肿瘤细胞的凋亡。 在Western blot检测中,我们发现随F11作用时间增加,cleaved caspase-3表达上调,并可见caspase-7、PARP被有效切割。由此推测F11可激活caspase-7,caspase-3通路,切割PARP引起细胞凋亡,但是F11激活caspase-3的上游通路尚待进一步明确。MTT结果显示caspase-3抑制剂Ac-DEVD-CHO能减弱F11对肿瘤细胞-Hela的生长抑制作用。 三、F11遗传毒性和生殖毒性的研究结果 1、F11遗传毒性实验结果: 鼠伤寒沙门氏菌回变试验:本实验用沙门氏菌诱变性试验平皿掺入法检测了化合物F11对测试菌株TA97、TA98、TA100和TA102的致突变作用。结果表明化合物F11在1-5000ug/皿浓度范围内,在S_9活化条件下和非活化条件下四菌株均无明显增加。表明在1-5000ug/皿测试浓度范围内,F11对TA97、TA98、TA100和TA102均无致基因突变作用。 中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验:实验结果显示,无论是24h及48h收获细胞进行染色体畸变分析,空白对照、溶媒对照、S_9混合液对照染色体畸变率在正常范围。在S9活化和非活化两种测试条件下,F11在410~4100μg/ml浓度范围内,染色体畸变率也在正常范围,因此,在本试验系统条件下,F11在410~4100μg/ml浓度范围内未见诱发CHL细胞染色体畸变率增高。 小鼠骨髓细胞微核试验:F11在2.5、0.5、0.25、0.05g/kg四个剂量组给药后24小时,对骨髓嗜多染红细胞微核率均无明显影响。各组微核率分别为2.67±1.11、2.50±0.96、220±1.07和2.67±1.11‰,与溶剂对照组1.83±0.69‰相比较,P>0.05,无显著性差别。结果表明,在本实验室条件下,F11对昆明种小鼠无致骨髓细胞微核形成作用。 2、F11生殖毒性鉴定实验结果: 小鼠精子畸形试验:F11低、中剂量组与阴性对照组相比,小鼠精子畸形率均无显著性差异(P>0.05),而F11高剂量组和阳性对照组(环磷酰胺)小鼠精子畸形率则显著高于阴性对照组。(P<0.05),表明化合物F11在最高剂量下,对小鼠精子有致畸变作用,在低(0.25g/kg)、中(0.5g/kg)剂量下,对小鼠精子无致畸变作用。 研究结论如下: 1.异黄酮母环结构中的2-位烃基取代基是抑制Hela细胞增殖的必需基团,且其活性随烃基取代基碳链的延长而增强;此外异黄酮母环结构中的4'-位富电子取代基和7-位强碱性取代侧链均是抑制Hela细胞增殖的必需基团。 2.荷瘤裸鼠整体动物实验结果显示:与空白对照组和Genistein治疗组相比,化合物F11两个剂量组均对裸鼠人乳腺癌移植瘤和人宫颈癌移植瘤的生长有显著的抑制作用;与环磷酰胺治疗组相比,有相对安全低毒的作用,对裸鼠各内脏器官无明显的毒副作用;具有进一步研究开发的价值。 凋亡相关蛋白的检测结果显示:化合物F11可诱导肿瘤细胞发生凋亡,其抗癌途径是F11作为外在的凋亡刺激因素,激活了细胞内的信号转导通路,激活了caspase家族蛋白,激发级联反应,最终导致细胞凋亡,但是F11激活caspase-3的上游通路尚待进一步明确。 3.本实验所选用的剂量范围内,F11在微生物基因突变、哺乳动物细胞染色体畸变、体内细胞微核形成等三个终点上不引起明显的致突变效应。除高剂量外,均未观察到小鼠精子畸形率增高。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R914;R96

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4 郭川;CAPE在神经胶质瘤异常Wnt/β-catenin通路中的作用及机制研究[D];重庆医科大学;2009年
5 李岩峰;含羟基化合物抗氧化性能与构效关系的研究[D];吉林大学;2012年
6 胡建明;氰类化合物在过渡金属表面吸附反应的密度泛函研究[D];福州大学;2005年
7 刘悦;大理白前化学成分及其生物活性研究大理白前中甾体苷类化学成分ESI-MS裂解行为研究[D];中国协和医科大学;2006年
8 王敏敏;基于结构的药物分子设计[D];中国协和医科大学;1997年
9 蒋忠;番荔枝科植物田方骨抗肿瘤化学成分研究[D];中国协和医科大学;1997年
10 王洪洁;红花五味子中木脂素成份的化学研究[D];中国协和医科大学;1989年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张丹;八氯二丙醚对HepG2细胞的遗传毒性及氧化应激机制的研究[D];大连医科大学;2010年
2 张丽龙;异黄酮类和甾体类化合物的合成及抗癌活性的实验研究[D];第三军医大学;2004年
3 马永鹏;五氯酚对稀有鮈鲫内分泌毒性及遗传毒性的研究[D];西南大学;2010年
4 王昆;气态和液态甲醛对大鼠骨髓细胞遗传毒性的研究[D];华中师范大学;2010年
5 陈钊;饮水氯化消毒副产物对HepG2的细胞毒性和遗传毒性分析[D];华中科技大学;2009年
6 姚晓峰;全氟辛酸对HepG2细胞的遗传毒性及氧化性DNA损伤[D];大连医科大学;2006年
7 张旭;二氯乙酸致HepG2细胞DNA链断裂及谷胱甘肽调节作用的研究[D];大连医科大学;2010年
8 王勇;烹调油烟中的细颗粒物致胎鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞细胞毒性和遗传毒性的研究[D];安徽医科大学;2011年
9 郭红刚;丙烯酰胺对雄性小鼠生殖细胞毒性的研究[D];山西医科大学;2006年
10 喻琳;DDT对中国仓鼠肺成纤维细胞(V79)遗传毒性的研究[D];重庆医科大学;2010年
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