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《第三军医大学》 2008年
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形状记忆输卵管避孕器材料的研制及应用基础研究

张觇宇  
【摘要】: 研究并开发安全、有效、对人体微创或无创、使用方便甚至具有可逆性的避孕方法,对人类生殖健康及人口控制具有非常重要的意义。目前,多种避孕药物、避孕器具在临床得到较广泛的应用,但仍因其或多或少的并发症而未被广泛接受,因此尚缺乏理想的为男女两性所普遍接受的避孕节育措施。在现有的避孕器具中,阴道用避孕器具的应用因其可靠性差、使用不方便而受到限制;宫内节育器虽然有效,但一直存在不同程度的副作用,最常见的是月经量增多、月经周期异常,曾有报道指出宫内节育器增加了盆腔感染与宫外孕的几率,并存在避孕器脱落与带环受孕等情况。近年,携带避孕激素的宫内避孕系统的临床应用备受关注,但应用后存在点滴状阴道流血、适应时间长等问题,而且该方法造价高,因此使用前景并不乐观。口服避孕药与皮下埋植剂干扰女性的内分泌,因此长期及广泛的应用受到了一定的限制。近来,以输卵管为靶的节育措施,具其不干扰女性内分泌系统、不影响子宫内膜、不增加盆腔感染的机会、避孕效果可靠等优势,而受到了极大的关注。 本课题基于对人输卵管解剖和功能的认识,充分利用现代生物、化学技术,设计并合成理想的输卵管避孕材料,克服了现有输卵管避孕方法的局限性。理想的输卵管避孕材料应满足无毒、生物相容性与组织相容性良好、对局部输卵管上皮损伤小且组织损伤可逆、易于放置并阻塞输卵管、避孕效果良好、避孕时限可控的要求。基于以上要求,该研究设计并合成了对温度敏感的聚乳酸基形状记忆高分子聚合物,通过调节软段/硬段比例以及软段/硬段的分子量,实现了该多嵌段聚合物的温敏性可控,敏感温度(一般为材料的玻璃化转化温度(Tg))可控制在人体温范围。利用制得的形状记忆多嵌段聚合物设计并加工为特定形状(直径大于输卵管)的输卵管避孕器。手术前,在特定温度下(高于上述的Tg)将该避孕器加热、拉伸变形,达到小直径状态,然后冷却(低于上述的Tg)固型;进行手术,将拉伸变形的避孕器放置于合适位置;在体热的作用下,该避孕器回复至原始形状,与输卵管壁紧密接触,完全地阻塞输卵管腔。 实验分四个部分进行研究与分析: (一)用于输卵管避孕的聚乳酸基形状记忆材料的制备、表征及其理化性能研究。首先,通过熔融聚合法,由D,L-丙交酯和丁二醇制得聚乳酸基大分子二醇;然后该大分子二醇经预聚、扩链制得聚乳酸基形状记忆聚合物,最后对所获得的形状记忆聚合物进行了结构表征及理化性能的研究。 (二)聚乳酸基形状记忆聚合物生物安全性评价的研究。根据国家有关标准,采用内毒素试验、细胞毒性试验、致敏试验、急性毒性试验、微核试验、细胞染色体畸变试验、细菌回复突变试验等一系列安全性评价试验对聚乳酸基形状记忆聚合物进行评定。 (三)形状记忆输卵管避孕器在兔输卵管内的体内试验。选择雌性新西兰兔为实验动物,将聚乳酸基形状记忆材料(PDLLA-PU)制成的输卵管避孕器,通过手术的方式植入兔输卵管内,观察植入避孕器后不同时间兔输卵管粘膜的病理变化,评价材料与输卵管组织的相容性及对输卵管上皮的影响。 (四)临床用形状记忆输卵管避孕器及放置器的形状设计与初步制作。根据人输卵管解剖结构特点及聚乳酸基形状记忆材料的记忆性能及理化特性,筛选出一种最佳的输卵管避孕器及放置器的方案进行输卵管避孕器的初步加工和制作,并赋予避孕器形状记忆功能。 通过以上研究,为形状记忆输卵管避孕器有望临床应用提供理论和实验依据。实验获得以下主要结果和结论: (一)本研究所制备的聚乳酸基形状记忆聚氨酯的玻璃化转变温度是37.68℃,适合用于制备作为体内短期植入物的可生物降解型形状记忆聚合物。通过两步法制备的聚乳酸基形状记忆聚合物具有优良的形状记忆固定率(100%)和形状恢复率(97%),且重复性优良。随着聚乳酸基形状记忆聚合物中硬段含量的提高,材料的亲水性增大。 (二)聚乳酸基形状记忆聚合物生物安全性评价结果显示,内毒素含量符合标准;材料对体外生长细胞和动物均未表现出明显的毒性;无致敏反应;Ames试验、CHL染色体畸变试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验均未表现出明显的遗传毒性。结论:上述方法制得的形状记忆输卵管避孕器材料基本能够避免细菌污染和繁殖,材料的生物安全性良好。 (三)形状记忆输卵管避孕器植入后,对输卵管上皮具有短期炎性刺激作用,但其对上皮输卵管粘膜层的影响是暂时的,随着植入时间延长,输卵管上皮炎性反应逐渐减退,其管壁的绒毛逐渐修复,表明输卵管再通具有可复性的组织基础。通过动物实验证实,避孕器材料有良好的组织相容性。避孕器材料在体内的降解情况、避孕效果及避孕器取出后的可孕性还需要后续试验加以验证。 (四)设计并初步制作出具有形状记忆功能的输卵管避孕器。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R318.08

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