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《第三军医大学》 2009年
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青蒿琥酯抑制人表皮鳞癌细胞A431增殖及机制研究

江忠勇  
【摘要】: 癌症是人类疾病死亡的最主要原因。随着环境的破坏、放射性化学物质排放的增多、空气污染和日益加重的紫外线辐射、药物和美容化妆品的滥用以及人口老龄化等,皮肤癌的发生率越来越高,成为白种人常见的恶性肿瘤之一。特别是在阳光照射较强的地方,其发病率超过其他所有恶性肿瘤的总和。皮肤肿瘤已成为危害人类健康的最严重的恶性肿瘤之一。目前临床上仍缺乏较理想的治疗皮肤癌的方法,因此寻找一种新的防治皮肤癌的方法是广大生命科学工作者为之奋斗的目标。 青蒿素及其衍生物作为抗疟药物已被广泛应用多年。近十余年,其抗肿瘤活性受到越来越多的关注。研究表明,水溶性的青蒿素衍生物青蒿琥酯(Arteasunate, ART)对HL60, BGC823、Hela、A549、KCC853及GLC-82等癌细胞的生长有明显的抑制作用,其可能机制包括诱导凋亡、改变细胞周期调控、调节免疫以及耐药逆转等。但目前关于ART对于皮肤癌作用及其机制的研究甚少,是否具有抑制皮肤癌细胞生长作用及其可能的机制尚不清楚。鉴于ART具有天然、低毒、高效的特点,本课题拟采用MTT、免疫荧光染色,流式细胞术,蛋白免疫印迹等方法,以ART作为处理因素,结合去铁敏(Deferoxamine Mesylate,DFOM)的应用,观察ART作用后,人表皮鳞状癌细胞A431的细胞凋亡率和细胞周期相关因子的变化,初步探讨ART对A431的生长抑制作用及其可能的机制,为临床皮肤癌的治疗提供新的实验依据。 MTT结果显示:ART对肿瘤细胞SW480、HepG2、A431的生长呈时间和剂量依赖性抑制作用,而对正常皮肤角质细胞HaCaT的生长抑制作用较弱;而同样具有抑制表皮癌细胞A431生长作用的顺铂(DDP)对正常皮肤角质细胞HaCaT亦呈明显抑制作用,提示ART的毒副作用较轻,可能更具有潜在的应用价值。 FCM、ICC和Western Bloting等检测结果表明:ART处理A431细胞后,出现典型的细胞凋亡特征,胞核固缩、形成凋亡小体,凋亡率(19.87±3.2)%,和死亡率(17.5±0.50)%均明显上升[对照组凋亡率(2.57±1.93)%,死亡率(2.1±1.22) %]与此同时,Bax/Bcl-2的比值(从1.06升至2.91)。而铁离子阻断剂DFOM能够部分去除ART的这种作用,具有凋亡形态的细胞减少,凋亡率(7.37±1.8%)和死亡率(13.5±0.9)%均下调了,Bax/Bcl-2的比值从2.91降低为1.56;加入FeSO4能够增强ART的作用,提示铁离子可能参与ART促进皮肤癌细胞凋亡和死亡的过程。 流式细胞术检测细胞周期结果可见,与对照组相比,ART处理A431细胞后,导致S期大量堆积;进一步研究发现:ART能够降低周期蛋白Cyclin A、E、B1的表达,其中Cyclin-E显著下调,约2.7倍;P21、Cyclin D1和Cdk-4表达亦增加,细胞周期调控相关蛋白的改变可能与ART导致A431细胞停滞于S期有关。 综上,ART对表皮肤癌细胞A431细胞具有特异的生长抑制作用,这种作用主要是通过促进癌细胞A431凋亡和坏死,以及调控相关周期蛋白变化引起周期停滞而发挥作用的;此外我们发现Fe离子参与ART杀伤癌细胞A431的过程。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R739.5

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