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《第四军医大学》 2011年
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叶酸—普鲁兰多糖—阿霉素聚合物药物载体的制备及其性质研究

张海涛  
【摘要】:在肿瘤的化疗中,抗肿瘤药物存在着严重的副作用,并且由于缺乏对肿瘤的选择性及多药耐药性也会导致疗效的下降及肿瘤的复发。为了解决以上问题,研究人员已经制备出多种类型的聚合物药物传递系统,包括聚合物药物轭合物(polymer-drug conjugate)、脂质体(liposome),微球(microsphere),纳米粒(nanoparticle),胶束(micelle)等。通过这些形式将抗肿瘤药物进一步修饰或采用包封的方式转运,可有效改善其水溶性,延长体内的半衰期,以期得到理想的药物转运系统。基于这一点,本研究采用马来酰化普鲁兰多糖(Maleilated Pullulan;MP)为聚合物主链,通过酰胺键接合阿霉素(Doxorubicin;DOX),改善其溶解性能,再通过键合叶酸(Folic Acid;FA)提高聚合物药物的主动靶向性,探讨该聚合物药物FA-MP-DOX体系的释药特性。进一步采用透析法制备得到纳米粒,物理包封更多的阿霉素入核,提高其载药量。 1.马来酰化普鲁兰多糖的制备 定量称取普鲁兰多糖(pullulan,MW 120,000)和马来酸酐(MA)溶解在氯化锂/二甲基甲酰胺(10wt%)溶液中,在三乙胺的催化下,制备得到一定取代度的马来酰化普鲁兰多糖(Maleilated Pullulan; MP)。核磁共振(1H-NMR)测定其取代度。实验中使用的MP的取代度均为51。 2.马来酰化普鲁兰多糖接枝阿霉素的制备 按一定配比称取马来酰化普鲁兰多糖和阿霉素,以二甲基亚枫为反应溶剂,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)为催化剂,反应结束后,透析除去未反应的小分子,冷冻干燥得到马来酰化普鲁兰多糖接枝阿霉素(MP-DOX)。 3.叶酸-普鲁兰多糖-阿霉素的制备及表征 将稍过量的叶酸用NHS活化后,与普鲁兰多糖-阿霉素在DMSO中反应,同时EDC·HCl和三乙胺为催化剂,同上面的处理方法得到叶酸-普鲁兰多糖-阿霉素轭合物(FA-MP-DOX)。采用红外光谱、核磁光谱表征该聚合物药物轭合物的结构,并分别计算过程产物的取代度。分别采用荧光分光光度计、紫外分光光度测定聚合物药物体系中阿霉素和叶酸的含量。 4.叶酸-普鲁兰多糖-阿霉素轭合物体外模拟释药研究 采用动态透析法模拟体外释药,研究该体系在不同pH缓冲液中的释药特性。释放出的药物浓度用荧光分光光度计在波长480nm处测定。结果表明,阿霉素的累积释药曲线呈现出pH-依赖型的释药特点。释药环境的pH的越小(酸性越强),药物释放的越快。 5.叶酸-普鲁兰多糖-阿霉素轭合物的生物学实验研究 以A2780细胞为细胞模型,MTT法测定FA-MP-DOX的细胞毒性,监测细胞吸收效率,利用倒置荧光显微镜观察内吞过程。结果表明FA-MP-DOX聚合物药物能够明显提高内吞效率,细胞抑制率增大,可有望成为一种阿霉素智能型控释和靶向性聚合物前药体系。 6.叶酸-普鲁兰多糖-阿霉素轭合物纳米粒的制备及性质初探 筛选不同的方法制备FA-MP-DOX接枝聚合物的纳米载体形式。通过调节亲水链段和疏水链段的比例,得到粒径均匀,形态规整的纳米粒。FA-MP-DOX成球的体系中叶酸和阿霉素的键合率分别为2.0 wt%,7.5 wt%。粒径分布在150nm左右。改变聚合物前药的载体形式,不但可以增加药物的载药率,并且键合的阿霉素和包封的阿霉素间产生的π-π相互作用力可以增加纳米粒的稳定性。药物的释放仍然呈现出缓慢、pH依赖型的药物释放特点。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:TQ460.1

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【引证文献】
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