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《第四军医大学》 2011年
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姜黄素联合硼替佐米对骨髓瘤细胞的作用及机理

张小燕  
【摘要】:【研究背景】 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤,以骨髓中大量浆细胞的克隆性增生为显著特征,MM目前仍然不可治愈。骨髓微环境与MM的增殖、迁移、存活、耐药及骨病的发生有着密切的关系,核因子κB (nuclear factor kappa-light- chain- enhancer of activated B cells, NF-κB)信号途径是MM发病过程中起着重要作用的转录调节因子。硼替佐米(bortezomib,商品名:Velcade)作为治疗MM的一种新药,其有效性在临床上已得到了广泛的认可。然而随着硼替佐米的广泛应用,临床上出现骨髓瘤细胞对硼替佐米耐药的情况。姜黄素(curcumin)是从姜黄等植物中提取的一种黄色色素,有广泛的抗肿瘤效应,体外实验已证实姜黄素能够通过抑制核因子NF-κB活化抑制多种MM细胞系的生长增殖。鉴于目前MM难治性,作为一种安全低毒的药物,姜黄素与硼替佐米联合有望成为一种新的治疗MM的方法。 【目的】 探讨姜黄素、硼替佐米对人多发性骨髓瘤细胞系H929细胞增殖和凋亡的影响,并进一步探讨两者联合用药的协同效应及相关机理。 【方法】 用姜黄素和硼替佐米在不同浓度时单药或联合用药处理H929细胞,通过MTT法检测两者对H929细胞的增殖抑制作用。镜下观察给药后H929细胞形态学变化,并应用流式细胞术(flow cytometry, FCM)观察两者对H929细胞凋亡的影响。采用RT-PCR方法检测两药物单独或联合用药时,凋亡相关基因bcl-2/bax及细胞周期相关蛋白cyclin D1在不同浓度的姜黄素和硼替佐米单药或联合用药时表达的变化。运用免疫荧光染色法测定NF-κBp65蛋白经过不同处理后在H929细胞内的分布变化。 【结果】 姜黄素和硼替佐米单药及联合应用时均可抑制H929细胞的增殖,并且这种抑制作用呈剂量依赖性。与姜黄素和硼替佐米单独用药相比,两者联合应用时,在一定浓度范围内表现出协同效应;镜下观察H929细胞经姜黄素和硼替佐米作用后出现形态学上变化的差异,联合组比单药组在形态学上的变化更为明显;联合用药组骨髓瘤细胞凋亡的比例明显高于单药组及对照组(P0.05);与单独用药组相比,联合用药组CyclinD1和bcl-2基因的表达均下降,而bax表达升高(P0.05)。核因子NF-κB p65蛋白在未处理组主要表达于细胞核内,NF-κB p65在单药处理组的胞核内表达减弱,联合应用组NF-κB p65蛋白主要分布于胞浆,胞核内表达极弱。 【结论】 姜黄素与硼替佐米均可抑制H929细胞的生长增殖、促进其凋亡,联合应用在一定浓度范围内存在协同效应,抑制核因子NF-κB的激活和转录及影响其调节的凋亡相关基因可能是其作用机制之一。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R733.3

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【参考文献】
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