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《第四军医大学》 2001年
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环氧合酶-2抑制剂的计算机辅助分子设计

郝丽丽  
【摘要】: 炎症是机体对各种炎性刺激引起组织或微循环损害而产生的一种基本 病理过程。炎症反应为多种介质所介导,其中前列腺素在炎症反应中起着 重要作用。环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)氧化合成前列腺素 (PGs)的关键酶。二十世纪90年代初发现COX存在两种不同亚型:COX-1 与COX-2。功能型COX-1主要存在于正常细胞中,催化产生维持正常生 理功能的前列腺素;诱导型的COX-2主要存在于炎症组织细胞中,可被多 种因子诱导,引起炎症部位PGs急剧增加,促进炎症反应和组织损伤。非 甾体抗炎药(NSAIDs)是用于炎症治疗的传统药物,然而,长期应用NSAIDs 会造成胃肠道特别是胃粘膜的损伤,引起出血,溃疡等,这是由于NSAIDs 不加选择地将它们同时抑制,在治疗炎症的同时也抑制了正常生理功能所 需的前列腺素,引起胃肠道的副作用。因而,COX-2选择性抑制剂的研究 成为人们研究的方向。 本研究采用美国Tripos公司提供的分子模拟软件Alchemy2000桌面操 作系统及Sciprotein蛋白质结构预测应用软件,进行了选择性环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂的设计研究,以期为发掘高选择性COX-2抑制剂提供线 索。研究内容主要包括以下三个方面: 第四军医大学硕士学位论文 1.COX.1、COXZ结构分析 检索SWISS-PROT数据库,获得 COXl、COX工的一级结构,检索PDB数据库获得X-线晶体学结构数据。 将其坐标系文件输入分于模拟软件 lChemy2000操作系统,得到 COX刁 COX.2三维结构。对比一级结构发现,两者的结合区域蛋白编码存在着关 键性的差异,COX-2在434位和523位的氨基酸残基都是缀氨酸Vl,而 COX-l在 434位和 523位是异亮氨酸 lie。H维结构显示 COX-2结合区域 空间大,而COX-l结合区域空间小,这是由于Vat的结构比lie少一个甲 基,所以其体积较小,留有的空间位置较大。提示设计相对COX-l结合区 域较大的小分子,使其只能与COX-2完全结合,将不影响COX-l的活性。 2.SC-558活性构象确定 检索 PDB数据库获得 COX-2及其选择性 抑制剂“658的复合物晶体结构,将其坐标系文件输入Alchemy2000,剥 离COX-2选择性抑制剂,分别计算SC-558孤立态和低能态时的分子能量 和立体化学性质及物理化学性质,确定SC.558与COX.2结合时的活性构 象。结果发现其孤立态和低能态时分子势能仅相差12.ZkCUmol,将SC巧58 结构分子力学最优化,进行系统构象搜索,发现各种低能构象间能量最大 差仅skcllm。l。由此可见,低能态SC-ffs构象可作为三环类化合物与COX-2 结合的活性构象。 3.COXZ选择性抑制剂分子设计 基于X-y晶体结构的结果,利用 分子对接方法,将选择性COX-2抑制剂SC-598和非选择性抑制剂吼踝美 辛分别与COX-1、COX-2进行对接,发现选择性抑制剂与COX-2对接后 的自由能变化较小卜60.3kCalilllO小 与COX刁对接后的自由能变化较大 H.4 heal/mol),而非选择性的抑制剂与两者分别对接后自由能变相差不大 (习3.81 kcaHll:IOI,习0.76 kcaHlllol) 自由能变数值越小,抑制剂和酶就越宜 结合。基于以上研究结果,我们对吼跺美辛结构改造,在其底环中加入两 个Br原子,然后分别与COXI和COXZ进行对接,结果发现它与COX-2 对接后的自由能变较小 6205kcavlllol)与 COX刁对接后的自由能变较大 3 第四军医大学硕士学位论文 +87heal/mol卜 说明改造后的阐跺美辛对COX卫有较好的选择性。基于同 样原理,对阿司匹林结构改造增加其相对选择性,并以COX-2选择性抑制 剂SC-58635为模板设计了三环类COX-2选择性抑制剂。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R914.2

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