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胰岛素对缺血性脑损伤中枢保护作用实验研究

李兵  
【摘要】: 胰岛素作为一种血糖调节激素,其介导的降糖作用对缺血性脑损伤具 有一定的保护作用。在早期的研究中,许多文献报道,脑缺血后使用胰岛 素将血糖控制在正常低限水平可减轻神经元的损害。随着在哺乳动物中枢 神经系统发现有胰岛素及其受体存在,胰岛素在中枢神经系统中的作用引 起了人们的关注。近年来,一些研究发现,胰岛素对缺血性脑损伤所产生 的保护作用,不仅依赖其外周调控血糖的作用,还具有中枢保护作用。但 目前胰岛素对缺血性脑损伤产生中枢保护作用的机理尚不清楚,限制了其 在缺血性脑损伤临床治疗中的应用。本实验以SD大鼠为对象,通过建立 全脑缺血模型,对胰岛素中枢保护作用的机理进行了探讨。 (一)通过改良4-VO法建立标准化的大鼠全脑缺血再灌注模型。本 实验利用微型磨钻,扩大大鼠第一颈椎上的双侧翼孔,显露其中穿行的椎 第 回 旱 巨 大 学 博 士 学 位 论 文 一 动脉,在显微镜直视下烧灼并离断椎动脉;通过动态监测大鼠脑缺血前后 的脑电波,以缺血后出现静息脑电作为达到全脑缺血的判断标准。以模型 成功的形态学指标(全脑缺血后7d,海马CAI区神经元出现大部死亡) 比较,当出现静息脑电波后作为达到全脑缺血的判断标准。本研究26只 大鼠达到了上述标准,均可观察到海马 CA区神经元呈现大部死亡。而 传统4VO法以眼球变白,翻正反射消失等作为达到全脑缺血的判断标准, 判定成功的24只大鼠只有ZI只海马CAI区神经元出现大部死亡,其可 靠性仅为87.5%胆厘4卜经形态学指标测定,改良4VO法制作的大鼠全 脑缺血模型的成功率为 86.7ou6/30人高于传统4-VO法的 70op门0卜 结果表明,采用本方法制作大鼠全脑缺血再灌注模型,可明显地提高模型 的成功率和可靠性,这为下一步实验的开展提供了可靠的保证。 (二)以上述法建立大鼠全脑缺血模型。于缺血后即刻经脑室内注入 in胰岛素,对大鼠的血糖变化及全脑缺血后 1、3、5、7d和 8周鼠海马 CA区神经元的形态学改变进行了观察,同时对缺血后 8周大鼠的学习 记忆能力进行了测试。结果表明,鼠脑缺血后胰岛素治疗组血糖与缺血组 比较无显著差异,脑缺血后 3、5、7d及吕周,治疗组海马 CA区正常神 经元计数分别为168.6土10.9,133.5士10.5,105.6士10.l和102.7土10.2, 明显高于缺血组的87.4土5.4,45.4士6.l,10.5士3.4和10.3土3.6。缺血后 8周,经三等分“Y”型迷宫箱测试,治疗组达 9/10正确反应所需的电击 次数为9石土1.4,明显低于缺血组的18石土2.6。本实验结果进一步证实, 胰岛素对全脑缺血后大鼠海马 CA区神经元具有的中枢保护作用,它不 仅能减轻大鼠脑缺血后海马 CA!区神经元的 DND,而且还可减少大鼠学 习记忆功能的损害。 (三)全脑缺血后,利用电镜观察,DNA电泳及原位末端标记技术 对海马 CA区神经元死亡的病理学机制进行了探讨。结果发现,全脑缺 4 第 四 旱 巨 大 学 博 士 学 位 论 文 一 血后,海马CAI区神经元既可通过神经元的坏死途径也可通过凋亡途径 而死亡。全脑缺血后3d,胰岛素治疗组海马CAI区原位末端标记阳性细 胞数为 75.6土 6.7,明显少于缺血组的!43.5士 11.6。上述结果表明,全脑 缺血后经脑室注入胰岛素可减少海马 CA区神经元的凋亡。这可能是其 产生中枢保护作用的主要方面。 (四)用RT.PCR方法检测到全脑缺血后1、3、sd,胰岛素治疗组 海马CAI区Bcl-2,Bclxl及Bax基因的mRNA表达与缺血组比较无明 显差异。经免疫组化染色观察和经Western七lotting定量分析,全脑缺血 后1、3、sd,胰岛素治疗组海马CAI区Bcl-2及Bcl-xl基因的蛋白表达 明显高于缺血组。上述结果说明,全脑缺血后经脑室注入胰岛素,可通过 对BclZ及Bclxl基因合成蛋白过程中翻译途径的调控来促进脑缺血后海 马CAI区BclZ及B。l-xl蛋白的表达,从而减少神经元的凋亡作用。 综上所述,胰岛素对大鼠缺血性脑损伤具有明确的中枢保护作用,它 不仅可减轻脑缺血后中枢神经系统的形态学损害,而


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