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《第四军医大学》 2001年
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bFGF抑制IL-1β诱导的心肌细胞调亡作用与相关基因表达的实验研究

代政学  
【摘要】: 一氧化氮(NO)作为内皮源性舒张因子(EDRF)的主要形式,在心 血管系统的生理和病理生理中发挥着重要的作用。在脓毒败血症中发生心 肌收缩功能降低与心肌中NO水平增高有关。在含巨噬细胞的培养液中单 个心肌细胞收缩功能降低也与NO水平增高有关。NO可产生负性肌力作用, 增强舒张功能,NO是在一氧化氮合成酶(NOS)的催化下,L-精氨酸(L-Arg) 和氧分子作用生成NO和L-胍氨酸。NOS分为两大类,即原生型NOS (cNOS)和诱生型NOS(iNOS)。iNOS可被一些细胞因子如白介素-1β(IL-1 β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和γ干扰素(IFN-γ)诱导激活。细胞因子诱 导产生的NO降低心肌收缩力,对心肌细胞是有毒性作用的。但是,细胞 因子诱导心肌细胞死亡的确切机制尚不清楚。为了详细了解其机制,我们 用培养的乳鼠心肌细胞为研究对象,观察了细胞因子(IL-1β,TNF-α、IFN- γ)对乳鼠心肌细胞有无凋亡效应。IL-1β呈时间及浓度依赖性诱导心肌细 胞凋亡。本实验通过TUNEL染色,DNA琼糖脂凝胶电泳方法,流式细胞 仪等方法均证实IL-1β诱导心肌细胞凋亡。细胞凋亡发生前iNOS表达增 加,培养液中NO代谢产物(NOX)大量释放(5-8nmol/kg protein)。TNF- α和IFN-γ本身不能引起心肌细胞凋亡和NOX增加。IFN-γ可以使IL-1 β引起心肌细胞凋亡发生提前。IL-1β引起的心肌细胞凋亡作用可被NO合 成酶抑制剂所阻断。IL-1β引起的心肌细胞凋亡通过NO而起作用。 NO通过引起心肌细胞凋亡而发挥其素效应。NO供体(GSNO)呈时 间及浓度依赖性引起心肌细胞凋亡。GSNO及细胞因子引起的细胞凋亡作 用可以被抗氧化剂(N-acetykysteine和DTT)及半胱氨酸蛋白酶抑制剂 ZVAD-fmk所中和。而cGMP依赖蛋白激动阻断剂KT5823不能阻断NO介 导的细胞周亡,它们本身无细胞毒效应。亚甲蓝(MB)也可以阻断NO介 第四军医人学博士学位论文 一 导的心肌细胞凋亡,这种阻断作用是通过氧自由基的产生导致NO的减少 引起的。本实验表明NO诱导的心肌细胞凋亡需NO的氧化产物,随后激 话Caspases,最后导致心肌细胞凋亡。 IL-16在实验中证实能诱导心肌细胞凋亡。碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)早在 80年代末被发现,它是机体组织提取物中一种能促进生长的 活性物质,具有心肌保护功能。本实验研究bGFG是否能抑制IL.15诱导 心肌细胞凋亡及其机制,从而保护心脏功能;并测定其对P53、bgy、FSS、 呼 C-myc及bclZ等几种基因产物水平的影响。本实验表明bFGF可以阻断IL1 p介导的心肌细胞凋亡作用。ILIp诱导心肌细胞凋亡的相关基因主要为 P53、Fas及C-myc。bGFF可以阻断几-1日诱导的P53、Fas及C-myc基因 表达而实现其心肌保护作用。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R540.2

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