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《第四军医大学》 2001年
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传入神经可塑性变化与哮喘发病关系的研究

楚东岭  
【摘要】: 已有相当多的证据显示肺内感觉传入神经与哮喘发病密切相关。 在哮喘患者的血液和BAL中发现高浓度的SP、CGRP和NKA,提示 感觉神经末梢分泌的肽类介质与哮喘关系密切。进一步发现SP能引起 动物和高体人支气管平滑肌收缩,用麻醉豚鼠气管插管测吹气压的方法 发现,静注SP可使吹气压急剧升高,这种效应不被阿托品阻断,但可 被SP拮抗剂所消除。用Capsaicin损耗感觉神经肽导致气道高反应性 消失。这表明感觉神经肽可能是气道高反应性发生的重要原因。依据此 理论而开发出NR桔抗剂对哮喘发作的防治效果却不尽人意,因此,对 此进一步更深层的机制可能在寻找更加有效哮喘防治药物方面就显得尤 其重要。近来有文献报道,在哮喘患者的血液和BAL中均测定出了较 高浓度的神经营养因子(NGF),哮喘小鼠BALF中NGF、BDNF也 是增加的,表明哮喘时支气管内和血液中神经营养因子是增高的。 Xiang等发现NGF在病人血液以及肺泡灌洗液中浓度的升高是因为IgE 介导的肥大细胞中NGF的大量释放的结果。而已知NGF、BDNF等神 经营养因子能调节神经元的生长、分化和促进损伤神经的恢复。在研究 NGF对背根节可塑性改变与超兴奋关系时发现NGF引起超兴奋机制在 于激活PI3K和MAPK,从而致可塑性改变的结果,同时研究表明单独 给予IL-5、IL-6和IL-13就能引发小鼠发生典型的哮喘发作症状,而研 究这些细胞因子受体时发现在气道平滑肌却不存在这些受体,但气道主 第四军医大学博士学位论文 要感受神经节结状节却存在大量IL-4受体,提示哮喘发作时存在感觉 神经发生可塑性变化的微环境,囚此感觉神经可塑性发生改变可能与哮 喘发病是密切相关的。于是我们通过以下实验探讨了哮喘时肺内感觉神 经通路的可塑性变化。 一、通过复制哮喘模型,观察了哮喘时小鼠肺内SP、CGRP免疫反应 阳性神经纤维的分布变化和形态改变。结果发现哮喘组肺内支气管及细 支气管阳性纤维增粗、分布密集度显著增加:在呼吸性细支气管及肺泡 亦偶有分布;有部分阳性纤维经粘膜上皮内伸出并暴露于管腔内。肺内 支气管SP工R阳性纤维分布的记数显示,与对照组相比,哮喘组明显增 多,两者相差显著…<0刀1〕。表明哮喘时可能发生了感觉神经增生性 改变,这可能是哮喘时血液和 BALF中 SP、CGRP增多的原因。 二、在上述模型上,进一步观察了哮喘发生后,肺内神经纤维GAP-43 的分布和表达变化。结果发观肺内GAP-43免疫阳性神经纤维的分布、 表达变化与SP、CGop免疫阳性纤维的分布表达变化有相似的改变, 与对照组比较,GAP-43 免疫阳性纤维明显增多,两者相差显著。提示 哮喘时确有神经纤维(感觉神经纤维的可能性大)的增生性改变。 三、应用免疫组织化学和伊红复染方法,观察了在体哮喘模型肺内 ERKI/2和Bk的表达。结果发现正常肺内没有发现ERKI/2和曰k的 表达,而哮喘时肺内有明显的ERKI/2和Elk表达,ERKI/2较密集表 达在小支气管和细支气管的粘膜层、粘膜下层、平滑肌层和平滑肌外层 细胞的胞浆和胞核中,也可见粘膜下层有阳性纤维表达。Elk表达范围 明显较 ERK/2广泛,除表达于小支气管和细支气管的粘膜层、粘膜下 店、平滑肌层和平滑肌外层细胞胞核外,还大量表达于构成终末气道的 肺泡管壁周围细胞的胞核。表明 ERK/2主要与小气道周围浸润的炎性 全军神经科掌W曳所-7. 霓四军医大学博土学位论文 细胞和平滑肌细胞的激活有关,而哮喘不仅仅激活了ERKI/2途径,还 可能激活其他的信号转导途径最后致曰k激活的信号转导途径。 四、应用免疫荧光双标技术,在哮喘模型上观察了哮喘发作后,颈静 脉节SP免疫阳性细胞GAP-43的表达变化。结果发现正常时,颈静脉 节仅有少量SP免疫阳性细胞,几乎没有GAP43的表达;而哮喘发作 时SP阳性细胞明显增多,并且SP阳性细胞几乎全部表达GAP43, 。。"focal显微镜显示两者重叠率良好。而在结状节内,SP和GAP-43表 达均较少,仅存在于少数细胞内。本实验表明哮喘时肺内感觉神经纤维 的胞体所在部位颈静脉节的细胞也发生了增生性改变,提示肺内感觉神 经纤维的生长和兴奋性变化可能是源于神经元胞体的变化。 五、应用免疫组织化学方法和免疫荧光双标技术观察了哮喘时延髓感 觉神经投射部位的 ERKI/2和 GAP-43的表达变化。免疫组织学染色可 见,阳性细胞主要分布于延髓内脏带的孤束核和疑核、阳性纤维伴随阳 性细胞分布于延髓内脏带的孤束核区和疑核?
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R562.25

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