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《第四军医大学》 2001年
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二氢吡啶类钙拮抗剂对大鼠胃底平滑肌5-HT受体功能的影响及其机制的研究

刘丽宏  
【摘要】: 本研究以富含5-HT_(2B)受体的大鼠胃底平滑肌细胞为模板,观察了 二氢吡啶类钙拮抗剂2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5- 吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(Mn9202)、拉西地平(lacidipine)对 5-HT_(2B)受体功能的影响,并对其影响机制进行了较为深入的研究。 1.5-HT在大鼠胃底平滑肌细胞中对钙离子的调节机制 实验中选用单细胞Ca~(2+)时空变化为指标,研究了5-HT在大鼠胃底 平滑肌细胞中对钙离子的调节机制。结果表明,在大鼠的胃底平滑肌 细胞,5-HT激动了5-HT_(2B)受体,通过CICR机制引起的[Ca~(2+)]i的升 高,且这一作用受到G蛋白、PLC和PKC的调控。 2.二氢吡啶类钙拮抗剂Mn9202的抗5-HT的作用 通过离体收缩实验,观察了二氢吡啶类钙拮抗剂Mn9202对5-HT 收缩胃底平滑肌的影响,结果发现,Mn92021、10μmol/L孵育后, 使5-HT的量效曲线右移,且剂量依赖性地使最大效应分别降低至原 来的75%±1.8%和55%±3.2%;在无钙条件下,Mn92021μmol/L使 5-HT的量效曲线右移,至3mmol/L,最大效应降低为原来的18%。 然后在最大效应处加入同等浓度的Ca~(2+),胃底条收缩加强,上升为原来 $op14Ltf4tyf6#4 的60O:使用in 二O/L Mn9202孵育30min,再加入in mol/Lmiaserln, 不再使5杉T的量效曲线右移,表明在胃底平滑肌,钙桔抗剂Mn9202 对5爿T有一种不可逆的桔抗作用。 免疫组化结果显示,培养胃底平滑肌细胞内 5-HT、TH和 5-HTR 均呈阳性反应,经图象分析后,阳性物质的相对含量分别为 0刀31土 0刀09,0.058土0.007和0刀62土0刀15;Mn9202 和InCldIPIPe孵育24h 后,阳性物质的相对含量均显著减少,分别为0,023士0.006川.006士 0刀02,0刀34土0刀13/0刀43土0刀05和 0刀49上0.015/0.051 to.013,与溶 剂对照组比较,均有统计学意义(WO.01)。5爿T受体桔抗剂赛庚定 使培养胃底平滑肌细胞内 5.HT、TH的相对含量减少,分别为 0.0 11 土 0.007和 0.046土 0.015但对 5-HTR无显著影响。 5叫T受体mRNA原位杂交结果显示,培养的大鼠胃底平滑肌细胞 均含有较强的5*T受体mRNA杂交信号,经Mn9202和lacidipine孵育 24h后,5十T受体mRNA的杂交信号明显减弱,但mianserin作用的 SHT受体mRNA的杂交信号与对照组相比无明显差异。 Western杂交结果显示,各组 5.HTR的电泳区带出现在 45 KD, 对照组显示了强阳性信号,而lacidipine和Mn9202组的杂交信号比较 弱。以上实验提示,钙桔抗剂对抗5叫T的收缩胃底平滑肌的作用除与 抑制外钙内流有关,还与抑制5十T受体的表达有关。 3.二氢毗陡类钙桔抗剂对5.HT引起的细胞内钙信号变化的彤响 Mn9202(0.in mol/L,in mol/L,10 u mol/L)呈剂量依赖性地 抑制5十T升高胞内*ay]的作用。使用激光共聚焦的线形扫描技术观 察至,10 u mo 1/L Mn9202预处理细胞后,再加入 5-HT,Ca‘”spark的 发生频率减少了 56%,振幅减少了 60%;Lacidipine可使 10 v mol/L 5爿T引起h”spark的发生频率减少 50%,振幅减少约 50%。二者对 半峰时程都无显著性影响。表明在胃底平滑肌二氢毗促类钙桔抗剂能 -4- $opt4kf4tyf6kl 够对抗5-HT促ryanodne受体厂放的作用。 4.H氢R比睫类钙桔抗剂对抗5.HT引起的胃底平滑肌细胞的增殖及其 机制 细胞增殖实验表明,高浓度(in mol几)的钙桔抗剂 Mn9202和 lacidipine作用24h后,能够有效地抑制大鼠胃底平滑肌细胞的生长和 DNA的合成,但较低浓度的Mn9202和hcidipine对细胞生长和DNA 合成无显著影响。针对这一现象,我们在实验中观察了二氢毗唆类钙 桔抗剂对与 5-HT犯受体增殖有关的信号分子叩4厂2 mapk和 PKC的影 响,结果显示,与5爿T相比钙桔抗剂Mn9202和lacidipine能够有效 地减少胃底平滑肌细胞中MAPK阳性细胞数,并使胞浆和胞核中的阳 性染色减弱:通过P*C比活性的测定实验发现,5-*V10卜md几琼 够促进培养胃底平滑肌细胞PKC由胞浆向胞膜的转移,而经Mn9202 和 lacidipine(10 u mol/L)处理细胞后,5-HT(10 u mol/L)的促 PKC从胞 浆向胞膜的转移的作用被取消。以上结果表明二氢毗唆类钙桔抗剂通 过阻断胃
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R965

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