平阳霉素明胶微球的研制及其相关生物特性的实验研究

【摘要】： 我国头颈部肿瘤的发病率占到全身肿瘤的5％左右，长期以来，对头颈部肿瘤的治疗都是以手术切除为主要方法，由于颌面部血液供应丰富，解剖结构复杂，所以，传统的手术治疗存在着风险大、创伤重、复发率高等问题，而且术后的容貌畸形和功能障碍严重影响病人的生存质量。 经导管动脉栓塞术(TCAE)的日益完善为口腔颌面部恶性肿瘤提供了一条新的治疗途径。TCAE技术具有靶向性好、疗效高、创伤小等诸多优点，已经成为现代肿瘤综合治疗中的一个重要组成部分，而受到越来越多的重视。近年来，人们把栓塞技术与化疗结合起来，应用到恶性肿瘤的治疗中，多数为单纯血管栓塞加化疗药物灌注或瘤内注射，具体应用方法各有不同。少数的研究报道了栓塞剂包裹化疗药物对舌肿瘤进行治疗。在临床上成功的应用TCAE技术必须具备三个基本要素：①理想的栓塞剂；②严格的适应症和③熟练的导管操作技术。但到目前为止，尚无十分理想的栓塞制剂在临床应用。 第四军医大学硕士学位论文 为了提高口腔颌面部恶性肿瘤的栓塞化疗效果，本研究采用优 化的乳化冷凝技术，用生物相容性好、可降解的明胶材料包裹头颈 部最常用的化疗药平阳霉素，制备了一种新型的栓塞化疗制剂一平 阳霉素明胶微球（Ge anI丫M－McrD sPheres，以下简称PYM－GM S卜 并对该微球的理化性能和生物学特性进行检测，验证其实际栓塞效 果。本研究共包括三个部分：1．栓塞用缓释平阳霉素明胶微球的研 制；二．PYM明胶微球的理化及生物学性质检测；3．PYM明胶微球 体内释药特性的实验研究。 一、栓塞用缓释平阳霉素明胶微球的研制 根据纯天然药用明胶材料可自我交联成球及经醛类物质处理可 固化的特性，采用优化的乳化冷凝法，制备包裹有化疗药的颗粒型 栓塞剂一平阳霉素明胶微球。结果，经本方法制备的微球表面圆整， 分散性好，冰箱或室温放置稳定；经图像分析仪检测，圆度 1．02土 0．005，粒径 12．5～409．7 u m，平均粒径 85石 V m，其中 50～200 u m 的微球占总数的78％，符合栓塞用微球的粒径要求［‘］。 二、PYM明胶微球的理化及生物学性质检测 对本实验研制的平阳霉素明胶微球的载药率、药物包裹率、体 外释药、无菌处理等指标进行检测。用紫外分光光度法测试所制备 的平阳霉素明胶微球PYM－GMS的药物包裹率、载药率；在模拟体内 温度及酸碱度的条件下用体外药物释放装置检测了平阳霉素明胶微 球中药物的释放速率，明胶微球降解速率；并将微球进行放射线灭 菌后，观察其灭菌前后改变。结果发现，PYM明胶微球的载药率为 68 u gag，药物的包裹率 gi．3％，PYM明胶微球及所载平阳霉素性质 稳定；药物体外释放50％的时间大约为1．sh，3h内药物缓释70％，释 －3－ 第四军医大学硕士学位论文 放完全长达6h以上：照射灭菌后的微球，达到了无菌要求，其外观、 大小、形态、药物的化学结构及药物含量也无明显改变。所以，本 实验所研制的平阳霉素明胶微球药物包裹率、载药率高，经体外释 药速率检测，有明显缓释作用，经钻源照射灭菌后，达到药典所规 定的无菌要求且药效稳定。 三、明胶微球体内释药特性的实验研究 对PYM的经介入栓塞给药、静脉给药、灌注给药三种方法的效 果加以对比分析，了解用于介人治疗的PYM明胶微球在体内的药物 释放特点。在X线监控下，将PYM明胶微球超选择栓塞在兔颈外动 脉及其分支，以PYM溶液灌注颈外动脉和在股静脉静滴作为对照， 不同时间点取血样测试血药浓度，进行统计学分析。结果表明，动 脉灌注法可以产生局部较高的血药浓度，但维持时间较短；静脉滴 注法血药浓度维持时间较长，但局部与全身血药浓度无显著差异； 使用PYM明胶微球进行栓塞可以在较小的用药剂量上在局部维持相 对较长时间高血药浓度。术后取栓塞组织标本制成石蜡切片，常规 HE染色，光镜观察，可以发现，PYM明胶微球主要栓塞于小的分支 动脉和末梢动脉，微球成单个或簇状完全阻塞了动脉血管腔，血管 腔内有血凝块和血栓形成。PYM明胶微球进行动脉栓塞可以显著降 低非栓

【关键词】：栓塞性治疗 介人治疗 颌面部 明胶微球 平阳霉素 缓释制剂 血药浓度 高效液相色谱法
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R739.8
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