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肝靶向十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的实验研究

薛克昌  
【摘要】: 本实验制备了十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAP-SLN)和半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAP-GSLN),研究二者在小鼠体内的分布,比较其肝靶向作用。 一、十六酸拉米夫定酯和半乳糖苷的合成和鉴定 拉米夫定(Lamivudine,LA)、十六酸和二环己基碳二亚胺在4-二甲氨基吡啶催化下反应生成十六酸拉米夫定酯(LAP);表面活性剂MOA经硅胶柱层析分离得到了HO-(CH_2CH_2O)_n-C_(12)H_(25)(n=0,1,2,3),经糖苷化、脱保护两步反应制备相应的半乳糖苷GDE,~1HNMR证明其结构正确: 二、LAP稳定性和脂溶性研究 1、LAP在不同pH缓冲液、小鼠血清和不同组织匀浆中的稳定性精密吸取LAP溶液,分别加到在37℃水浴预热的不同pH缓冲液、 刃四军医大学硕士研纪生学位论文 血清及肝、肾、肺、脾匀浆稀释液中,于不同时间点取样,HPLC法测 定残留LAP浓度。水解为表观一级反应。pH对LAP稳定性影响较大。 LAP在弱酸性溶液中较稳定,在弱碱性溶液中水解较快。血清和组织 匀浆中的酶可显著地加速前体药物的水解,特别是在肝匀浆中。 二、LAP和LA分配系数的测定 精密量取 LAP的正辛醇溶液 (3 n g·mL‘)smL,加入用正辛 醇饱和过的磷酸盐缓冲液(PH68)sm混合 smin,静置,HPLC法测定 两相中LAP浓度,计算LAP分配系数。同法测定LA的分配系数。将 LA与十六酸反应生成 LAP后,分配系数由 0* 1增大到 521.5,说明其 脂溶性得到明显提高。 5、LAP.SLN和LAP-GSLN的制备及性质考察 二、LAPSLN和LAP-GSLN的制备 通过均匀设计实验忧化处方。LApGSLN处方:LAp 11.3ffig、大 豆磷脂 95mg、GDE sing。LAP-SLN的处万为:LAP 11.3mg、大显磷 脂 100mg。 考察磷酸盐缓冲液、蒸馏水、6O/O甘露醇水溶液作分散介质的效果。 6%甘露醇水溶液作分散介质的SLN最稳定c 制备工艺:精密称取处方量物质于100mL圆底烧瓶中,加入15mL 氯仿溶解。旋转蒸发除去氯仿,在烧瓶壁上形成一层薄膜。加入6%甘 露醇水溶液 10mL冰浴超声两次,每次 lmin.0.45 n m微米微孔滤膜过 滤,分装于安葫中。 2、LAP-SLN和LAP-GSLN的形态学研究 LAP-SLN为略带淡蓝色的胶体,LAP-GSLN为乳白色的胶体。电 镜下可见许多圆形或椭圆形的球粒。LAPSLN粒径280.8上98二urn, 第四军匠大学贝士研丈生学位诀文 一 LAP-GSLN粒径257.4上92.3urn。两者粒径比较均匀,无明显差别。 3、LAP-SLN和LAP-GSLN的载药量和包封率的测定 HPLC法测定透析前后 SLN胶体溶液中 LAP浓度 C。和 C分 包封率 == C &/C。XI 00%。 载药量 ==包封的 LAP重量/纳米粒总重 XI 00%。 LAP-SLN载药量为9石3%,包封率为9769%;LAP-GSLN载药 量为 9.11%,包封率为 95.82%。两者载药量和包封率比较,无明显差 别。 四、LAP-SLN和LAP-GSLN在小鼠体内的分布研究 1、RP-HPLC分析LA生物样品浓度方法的建立和认证 取0.lmL血清或组织匀浆,加入0.smL甲醇,漩涡混合30s,150009 离心 10min,上清液直接进样。选用 Kromasil C18(150nunX4石mm, 5 u m)为分析柱,pH6.8磷酸盐缓冲液-甲醇p切为流动相,流速为 lmL·min-’,检测波长为270urn。各工作曲线线性范围为0二5-50 u g·min-‘,最低 检测浓度为 60ng·min’*/N二3)。各样品平均绝对 回收率>88%,方法口收率在9工100%之间,日内日间精密度的肪D 均小于 100/o。此方法经济、可靠、简单、快这,可用于动物体内分布 研究。 2、LAP-SLN和LAP-GSLN在小鼠体内的分布研究 昆明种小鼠 90只,随机分为 18组,每组 5只。其中 6组为 LAP- SLN组,6组为LAPGSLN组,其余为LA-S。l组。每只小鼠均于禁食 12h后按每千克 72mg LA(LAPELN组和 LAPGSLN组相当于 7.Zing LA)尾静脉注射给药。分别于给药后的 5,3 omin和 1,2,4,sh处 理一组。小鼠眼眶取血,处死后取出肝脏(给药后30min时小鼠处死


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