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转染Bcl-2基因对心肌缺血再灌注损伤及细胞凋亡影响的实验研究

李俊峡  
【摘要】: 冠脉供血不能满足心肌能量代谢需要时就会发生心肌缺血,一旦心肌缺血,心肌组织不仅缺氧和代谢障碍,同时毒性代谢产物蓄积而引起缺血性损伤,甚至细胞死亡。因此,早期再灌注对组织存活十分重要。但再灌注后产生的活性氧等又加重了细胞损伤,即再灌注损伤,促进了细胞的死亡。长期以来,细胞坏死被认为是这种心肌死亡的唯一方式,但近来研究表明细胞凋亡参与了心肌缺血再灌注损伤的病理过程,细胞凋亡是缺血再灌注损伤的特征性改变,细胞凋亡加重了再灌注损伤,增加了细胞的死亡数。因此,设想通过干预凋亡相关基因的表达可防止细胞凋亡,从而为临床缺血再灌注损伤的防治提供一个新的方法。 细胞凋亡是一种主动的、可调控的细胞死亡方式,受一系列基因的调控。目前研究最多的凋亡调控基因为Bcl-2基因,它是一种凋亡抑制基因,可以抑制多种因素诱导的细胞凋亡。但通过转染Bcl-2基因而防治心肌缺 第四军医大学学位论文 血再灌注损伤的研究还未见报道。 本研究旨在探讨细胞凋亡与缺血再灌注损伤之间的关系,以明确转染 BCI.2基因以抑制凋亡对缺血再灌注损伤的防治作用,为缺血再灌注损伤 的基因治疗提供依据。 本研究首先通过在体大鼠缺血再灌注损伤模型,以缺口末端标记法 (****L)标记凋亡细胞,探讨了大鼠心肌缺血后不同再灌注时相心肌 细胞凋亡与再灌庄损伤(以血CK及心功能做为再灌注损伤的指标)之间 的关系c结果显示:心肌细胞凋亡随心肌再灌注不同时相而变化,其中细 胞凋亡指数(AI)于再灌注后 2、4 /h日最高(24.2t3.9 96;20.223.2 96); 细胞凋亡与再灌注损伤的指标TK值)呈正相关(r=0.92,P刃刀5),与心 功能(+dp/dt*ax)呈负相关(r=-0* 1,p<0刀引。结论:心肌细胞凋亡因 再灌注后不同时相而变化,细胞凋亡可加重缺血再灌注损伤:细胞凋亡可 能通过影响心肌细胞数量及缺血再灌注损伤而与心功能有一定的关系;抑 制凋亡则可能有保护心功能的作用c 继之本研究以鼠离体培养的心肌细胞缺血再灌注(缺氧再复氧)模型, 探讨了转染抗凋亡基因BC12对缺血再灌注损伤、细胞活力及细胞凋亡的 影响。主要方法为:首先构建含有人BC12基因的逆转录病毒真核表达载 体pDOR—SB质粒,提取pDOR—SB质粒,用脂质体介导的基因转染法 将 pDOR—SB质粒转染至心肌细胞,观察转染 BC12对缺血臃注损伤及 细胞凋亡的影响。结果显示:①斑点杂交可见*卜2基因转染了心肌细胞: ②免疫组化可见细胞浆内BCI-2蛋白的表达。③转染B。12基因能降低心 肌细胞在缺氧再复氧损伤条件下CK的释放、减少细胞凋亡率、提高细胞 的存活能力。结论:转染B。LZ基因能提高心肌细胞对缺血再灌注损伤的 耐受性,对缺血再灌注损伤有一定的防治作用。 以上研究结果表明:细胞凋亡与缺血再灌注损伤有一定的关系,细胞 4 第四军医大学学位论文 凋亡可加重缺血再灌注损伤、降低心功能;转染k-2基因可通过抑制心 肌细胞凋亡而在一定程度上防治缺血再灌注损伤、提高心肌细胞对缺血再 灌注损伤的耐受力。提高心肌细胞在不良环境下的存活能力,从而为缺血 再灌注损伤的基因治疗提供了理论及实验依据。


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