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LPS调控牙龈成纤维细胞表达uPA的信号转导机理的研究

陈健  
【摘要】: 在炎症、组织损伤与修复,及肿瘤转移等多种生理、病理过程中,蛋白酶对细胞外基质的降解都起着非常重要的作用。尿激酶型纤溶酶原激活剂(Urokinase-Type Plasminogen Activator,uPA)是—种非常重要的丝氨酸蛋白酶。uPA不仅本身是一种蛋白酶,更重要的是,uPA能够激活一系列蛋白酶,降解细胞外基质。包括成纤维细胞在内的多种细胞能够合成、分泌uPA。未活化的uPA是一种单链蛋白质(scuPA)。scuPA从细胞分泌出来后,经与细胞膜表面的uPA受体(uPAR)结合并被活化,形成双链蛋白质。活化的uPA进而激活纤溶酶原(plasminogen),使之活化为纤溶酶(plasmin)。纤溶酶是一种胰蛋白酶类的蛋白酶,它不仅能够降解纤维蛋白等多种细胞外基质,而且能够激活金属蛋白酶等多种其它蛋白酶类。由此可见,uPA在启动和促进整个细胞外基质的降解过程中起着非常关键的作用。 牙周病主要为炎症类疾病,是牙周厌氧菌感染引起牙周组织的炎症、组织损伤,直至牙槽骨吸收。近年来,uPA-纤溶酶系统在牙周病的发生、发展中的作用日益受到重视。不少学者的研究证实,uPA及纤溶酶在牙周病引起的组织损伤中起着重要的作用。革兰氏阴性菌细胞壁所含的内毒素脂多糖——LPS(lipopolysaccharide),是一种公认的重要的牙周病的致病因子。LPS能够刺激牙周及牙龈成纤维细胞等表达IL-1β、TNF-α、PGE 第。刀由人会傅十甘伍公式 等多种炎症因子,参与牙周组织的损伤、破坏过程。近年来的研究发现, LPS能够诱导牙龈成纤维细胞表达uPA。Ogura及Naomi等学者的研究证 实,经LPS刺激后,牙龈成纤维细胞中 uPA的蛋白质和 mRNA的量明显 增强,且牙龈成纤雏细胞培养液中UPA的活性也明显增强。但**S诱导 牙龈成纤维细胞表达lPA的机理尚不清楚。 本研究的目的在于探讨LPS诱导人牙龈成纤维细胞表达lPA的信号 转导机理,为加深对牙周病发病机理的认识,为开辟治疗牙周病的新途径 提供实验与理论依扼。 首先,本研究观察了 LPS对人牙龈成纤纶细胞表达 uPA的诱导作 用。研究证实,经LPS刺激8小时后,牙龈成纤维细胞lPA的表达量明 显增加,这一诱导作用少持续至少 24 J\时。同时,Western blotting实验 证实,LPS能够明显地增强牙龈成纤维细胞内 p38 MAPK的磷酸化,即 LPS能够促进p38 MAPK的活性。p38 MAPK是一种重要的信号转导蛋白 激酶,在炎症、细胞增殖、分化等过程中起着非常重要的调控作用。同 时,有研究发现,p38 MAPK参与多种蛋白酶的表达调控。LPS能够诱导 丁龈成纤维细胞表达二PA,并能促进…8**PK的活性:而…SMAPK 信号转导途径参与蛋白酶的表达调控。由此,我们认为,LPS对uPA表 达的诱导作用很可能是通过p38 MAPK信号转导途径头现的。为证实这一 假设,本研究应用 p38 MAPK特异性抑制剂SB203580抑制牙龈成纤维细 胞内…8***K的活性,之后,观察*陀对”A表达的诱导作用。研究 发现,经SB203580处理后,L陀对牙龈成纤雏细胞表达”A的诱导作用 受到明显的抑制。这一结果证实,p38 MAPK信号转导途径对LPS诱导牙 龈成纤维细胞表达llPA是必须的。 一5一 第。*医上q傅士嗲位伦式 细胞内蛋白质的表达量取诀于mRNA的量,而mANA的量取抉于两 个因素,即基因的转录水平和 mRNA的稳定性。LPS诱导牙龈成纤维细 胞表达uPA可以通过增强uPA基因的转录或增强 uPA mRNA的稳定性, 或两者兼而有之。为明确LPS的作用机理,本研究将lPA基因的调控序 列——启动子克隆入报告基因载体,并转染牙龈成纤维细胞。经LPS刺 激后,观察报告基因的表达c结果发现,*PS对UPA基因的启动子无明 显作用,说明LPS诱导牙龈成纤维细胞表达UPA并3「是通过增强lPA基 因的转录实现的。本研究进一步观察了 LPS和 p38 MAPK对 uPA mRNA 不定性白影回。Northern blotting实验发现,LPS明显地延长 uPA InRNA 的半衰期。但经SB203580处理后,LPS对uPA mNNA的作用受到抑制。 这说明:①LPS通过增强 uPA mRNA的稳定性而增强 uPA的表达;② LPS是通过 p38 MAPK信呈转导途径来增强 uPA m删A的稳定性的。 mRNA的稳定性通常是通过mRNA 3’-端或5’-端非翻译区内的顺式原 件来调控的。常见的调控mRNA稳定性的顺式原件是ARE序列。uPA的 mRNA有较长的 3’-端非翻译区,包含 ARE序列。为证实 uPA mRNA的 3’-端非翻译区是否


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