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《第四军医大学》 2002年
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肾上腺髓质素对血管内皮细胞的生物学作用及机制

袁铭  
【摘要】: 研究背景和目的:肾上腺髓质素(ADM)作为一种舒血管的肽类物质,最初从人的肾上腺髓质肿瘤组织中提取出来。随后的研究提示,ADM不仅能够调节血管张力,还能够以自分泌或旁分泌的方式影响细胞的增殖与分化。ADM一直以来被认为是一个多功能肽,而其作用特点具有细胞类型的差异性。在3T3细胞系中,ADM以剂量依赖方式增加DNA的合成,可能的机制是ADM特异性受体参与或是增加了cAMP/PKA。对于人的血管平滑肌细胞和胶质细胞,ADM抑制其细胞增殖并增加细胞内cAMP水平。ADM也能抑制培养的正常人胶质细胞、胶质瘤细胞及胶质瘤源性细胞系的增殖。但是,Moody等人报道ADM对培养的C6胶质瘤细胞有促有丝分裂的作用,并且这一作用与细胞内cAMP的增加相关。为阐明ADM的确切机制,其主要问题在于细胞表面的信号是如何传递到细胞内部,从而发生基因表达,完成细胞对外环境的反应过程。目前已有一些研究显示了ADM产生的细胞传递信号机制。cAMP作为第二信使是ADM作用过程中的主要因子。然而,ADM的作用并不能被cAMP激活剂forskolin所完全代替,提示ADM具有第二信使以外的作用方式。 ADM可以在各种不同类型的组织和细胞中表达,血管内皮细胞(VECs)是最重要的一种。在包括人在内的血管细胞中,ADM是腺苷酸环化酶非常有效的激活剂,其作用强于降钙素基因相关肽(CGRP)。这些研究结果证明,ADM在血管细胞功能的生理与病理调节上起了重要作用。 VECs在心血管疾病中扮演了关键性角色。VECs的凋亡、损伤及增殖与各种相关疾病的发展紧密结合,如冠心病、高血压、心力衰竭等等。一些可以显著增加细胞内cAMP的因子也是VECs增殖的抑制剂。近期研究表明,ADM以剂量依赖方式抑制血小板源性生长因子(PDGF)及胎牛血清(FCS)刺激的人的脐静脉内皮细胞增殖。以往的研究证实这样的观点,ADM与和VECs相关的心脏疾病的病理生理相联系。但少有资料显示ADM对兔血管内 第四军医大学博士学位论文 皮细胞的信号转导机制的作用。ADM对VECS作用的生理药理学 机制仍不清楚。 本文研究了ADM对有或无血清刺激的兔VECS增殖的影响; 是否ADM对VECs的作用通过了两个独立的途径,即cAMP的聚 集和细胞内钙动员改变;本文还观察了ADM是否激活了核转录因 子*F。B的表达:AD M对**乙的的凋亡作用是怎样的;最后, 还探讨了ADM及受体在原代培养的兔血管内皮细胞上的表达情况 及是否细菌脂多糖(LPS)上调ADM及受体的表达。 方法:1.用DMEM培养液进行原代兔VECS培养,细胞透射电镜 鉴定后用于实验研究。‘H-TdR掺入法测定 ADM(10-’义 10- ’mol几)对10%FCS及PDGF-BB门)刺激的VECs及去血 情24 /J’时静止的VECs生长的作用。2将培养的细胞置于PBS (含有或不含有 ADM)15分钟,酶免疫法测定细胞内 cAMP及 CGMP 为测定 ADM对细胞内游离钙的作用,用n。-3荧光标记 细胞,给予ADM(1”’l0“’mOI几)刺激后用激光共聚焦显微镜测 定细胞内游离钙。3.给予LPS门/ml)或ADM刺激细胞30分钟 后,NF kappa B发生的核转移由荧光免疫染色确定;细胞浆内 NF k叩pa B蛋白由 Western blot*迹法狈得;4.使用 T’UNEL标记及 DNA电泳法判定去血清24小时诱导的凋亡及与ADM共培养时细 胞凋亡的发生情况。5.ADM 及 ADMR 在有或无 LPS LPS ( n。ml)刺激的表达用原位杂交的方法观察。 结果:1.和对照组相比,ADM以剂量依赖性方式抑制PDGF七B 门’ml)刺激的 VECs的增殖,对血请刺激及静止的 VECs增 殖无作用c最大抑制作用在浓度10”’mol几处,且与对照组比差异 明显(P<0刀1)。2.ADM能够增加细胞内CAMP水平及降低细胞内 cGMP水平,这一作用呈剂量依赖性门”‘’刁“’mol几),最大作 用见于 10“’mol/L;ADM降低细胞内游离[CaZ+],且有剂量依赖性 (1”‘刁0”’m*几);用NO合酶抑制剂卜NAME门 *)预先处 理VECS,可以桔抗ADM降钙的作用。3.在未被刺激的VECS 中,*Fk叩paB的表达只定位在细胞浆:当**乙暴露于*PS或 ADM3 0分钟后,NF kappa B较强的染色可在胞核观察到,而未被 刺激的细胞只有较弱的荧光显示。4.ADM能够抑制去血清诱导的 VECs凋亡,与对照组相比,最大作用见于 10”moffe。c删P增高 剂可以提高细胞内。AMP水平,但对ADM抑制细胞存活的作用 无影响;但 L-NAME门“M)能够模拟 ADM的提高细胞存活率 3
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R540.5

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【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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中国硕士学位论文全文数据库 前10条
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【同被引文献】
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【二级引证文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 李宏伟;;间歇运动对心肌肾上腺髓质素特异性受体RAMP_2及CRLR的影响[J];西安体育学院学报;2011年02期
【二级参考文献】
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【相似文献】
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10 陈海兰;盐对内皮细胞肾上腺髓质素分泌和表达的影响及机制的研究[D];泸州医学院;2012年
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