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《中国人民解放军第四军医大学》 2003年
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组织蛋白酶D在苦参碱诱导JM细胞Type Ⅱ Cell Death中的作用及其在滤泡型淋巴瘤和淋巴滤泡过度增生中的表达研究

冯骥良  
【摘要】: 白血病是严重危害人类健康与生命的疾病,发病率在我国为3~4/10万人口。其中,T淋巴母细胞白血病发病急,恶性程度高,严重危害青少年的生命。诱导白血病细胞凋亡是治疗白血病的新策略之一。但目前所用诱导剂多为重金属制剂,毒性大,难以坚持使用。因此寻找低毒高效的白血病细胞凋亡诱导剂尤显迫切。苦参碱是一种从中药苦参中提取的生物碱。以往的研究发现苦参碱可以诱导肝癌细胞凋亡,也可以诱导髓系K562细胞分化和凋亡。JM为急性T淋巴母细胞白血病细胞株。我们的初步研究发现苦参碱可以抑制JM细胞的DNA合成,造成G1期阻滞,从而抑制JM细胞的增殖,同时,该生物碱还可诱导JM细胞株发生PCD。 进一步研究发现,当加药后24小时,光镜、透射电镜下可见JM细胞浆有大量空泡。随处理时间延长至第4天,可见呈“凋亡”形态学改变的细胞:染色质浓缩、边集,可见“凋亡”小体结构。这种形态学改变过程与Type Ⅱ Cell Death较为一致。 第四军医大学博士论文 正是基于 T邢 11 Cell Death与凋亡在形态学上的差异,许多学者进而研 究、比较了h者在其发生、信号传递途径中的异同。但由于对Type 11 Cell Death的研究资料相对于凋亡积累的较少,许多问题目前还不明确。Type 11 Cell Death涉及到胚胎正常发育、许多疾病的发生等众多生理、病理过程。因 此对其深入的研究无论对于揭示TYpe 11 Cell Death这一生命现象本身,还是 对于相关疾病的治疗、药物的研发,其意义是不言而喻的。 近来有文献报道,组织蛋白酶家族的一些成员,如B、D、卜等在不同的 TyPe 11 Cell Death模型中起重要作用,但其信号传导的分子机理仍不清楚。 我们的研究发现,在苦参碱诱导仰发生T卿 11 Cell Deatth的过程中 cath印sin D在 InRNA水平和蛋白水平上调,处理组前体 cathepsin D(52kD)的 条带亮度较对照组强,而切割后产物(32kD)亮度较对照组虱 免疫组化染色 cathepsin D阳性信号主要位干处理组和对照组呈“凋亡”形态学改变的胞浆和 胞核内;FaS-1在处理组表达上调。用 cathopsin D的特异性抑制剂pepstatin A可以抑制苦参碱诱导的川细胞发生Type 11 Cell Death。因此,我们认为, cathopsin D在苦参碱诱导川细胞发生Type 11 Cell Death的信号传递中所起 的作用是必需的。药物处理后,cat呻sin D在转录和表达水平上调, cathePsin D 前体形式蓄积。JM细胞发生 TyPe 11 Cell Death,不仅与 cathepsin D相关,而且可能与 cathe耶in D在核内的重新分布有关。苦参碱诱 导川细胞发生的 Tpe 11 Cell Death,可能是通过 FaS/Fas-1这一死亡途径实 现的,细胞内 cathopsin D表达的上调发生在激活 Fs/Fas-卜死亡程序之前。 -3- 第四军医大学博士论文 cathepsin D在T淋巴母细胞白血病川细胞株的T仰 11 Cell Death中表 达上调,那么其在B淋巴细胞及其起源的疾病中的表达情况如何呢?因此,我 们也检测了cathepsin D在滤泡型淋巴瘤(FL)和淋巴滤泡过度增生(FH)的生 发中心的表达。我们用免疫组化ISA13法,检测了10例FL,9例m淋巴结石蜡 标本中 cathepsin D的表达‘请况,发现在 10例FL标本中,cathopsin D阳性信 号较弱,位于瘤性滤泡生发中心树突状细胞浆内。滤泡中心部分的阳性细胞数 目少,而靠近边缘部位较多。所有病例的滤泡生发中心瘤细胞 cathePsin D表 达阴性。在9例m标本中,胞浆染色阳性的树突状细胞均匀弥散地分布于生发 中心 阳性信号比FL组强,而滤泡内其他细胞均为阻旺。有4例凡的瘤性生 发中心被残存的套区细胞包绕,这些被包绕的生发中心内阳性细胞数目较其他 6例FL无套区细胞包绕的生发中心内阳性细胞数目多。在部分无套区细胞包绕 的生发中心内,cathepsin D阳性染色细胞甚至缺如。因此,我们认为: cathepsin D可作为一种淋巴结滤泡树突状细胞良好的标志物。cathepsin D在 巳瘤性滤泡和在FH滤泡中树突状细胞中的差异表达,可作为一项鉴别两种疾 病的指标。在FL瘤性滤泡中 cathepsin D阳性树突状细胞的减少,可能与机体 免疫系统对肿瘤细胞的免疫识别能力低下有关。
【学位授予单位】:中国人民解放军第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R363

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