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染料木黄酮的药代动力学研究

王庆伟  
【摘要】: 染料木黄酮(genistein)是一种具有生物活性的植物雌激素,以异黄酮苷的形式广泛存在于豆科植物之中,尤其富含于黄豆(0.2~1.5mg·g~(-1))及其制品中。染料木黄酮具有较强的抗氧化作用,是一种有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。染料木黄酮对心血管疾病、雌激素相关癌症及骨质疏松具有较好的防治作用。为进一步揭示染料木黄酮的药代动力学规律,阐明其药代动力学特点,建立数学模型,提供重要的药代动力学参数,为其药理学、毒理学研究以及临床合理用药提供依据。本实验采用SD大鼠,对其吸收、分布、代谢和排泄的过程进行研究。 一、染料木黄酮物化常数的测定 实验测定了染料木黄酮在不同溶剂中的溶解度、不同pH值下的油/水分配系数(HBL)和pKa值。结果表明染料木黄酮在丙酮、乙醇、甲醇中的溶解度较乙醚、乙酸乙酯、氯仿、正辛醇等溶剂中高,在水中几乎不溶。随溶液pH值的增大,HBL降低。染料木黄酮的pKa值为7.9942,显示染料木黄酮为极弱酸性药物。 二、染料木黄酮的药代动力学研究 1.大鼠血浆中染料木黄酮HPLC测定方法的研究 实验采取液-液萃取,高效液相色谱紫外检测生物样品中染料木黄酮含量,重现性较好,灵敏度高,结果无干扰,血药浓度在0.025—10μg.mL~(-1)范围内呈现良好线性,最低检测浓度为8ng·mL~(-1)。 2.血浆药物浓度-时间曲线的研究 第四军医大学硕士学位论文 SD大鼠尾静脉注射O)染料木黄酮O mg·kg”‘人灌胃(ig)给予 不同剂量的染料木黄酮(3.125 mg·kg1、6.25 mg·kg*、12.5 mg·kg*、50 mg炖”’X测定不同时间血浆染料木黄酮浓度(原形人并采用酶水解方 法测得葡萄糖醛酸结合型染料木黄酮(以下称结合型)浓度,应用3P97 药物代谢动力学程序分析药物浓度-时间(C-T)曲线,计算出各种情况 下的药代动力学参数。结果表明,tV给药的C-T曲线符合H室模型; ig给药的C-T曲线数学模型较为复杂。 3.分布动力学研究 大鼠 ig给于染料木黄酮 12.5 mg·kg”‘后,测定不同时间原形药物在 不同组织中的浓度。给药后 10 min,药物在主要组织器宫的浓度顺序 为:肝>肾>卵巢>肺>心>肌肉>子宫>脑>脂肪>血浆>睾丸:给药后SO min,肝>肾>卵巢>肌肉>子宫>心>肺>脂肪>脾>脑>睾丸>血浆;360 min 则为:肝>肾>肺>心>脂肪>脾>睾丸>卵巢>脑>子宫>血浆>肌肉。可见, 该药物在体内分布广泛,在雌性生殖器官中的分布高。 4.人血浆蛋白结合率研究 透析法测定染料木黄酮与人血浆蛋白的结合率,结果表明,染料木 黄酮与人血浆蛋白有高度的亲和力,其结合呈浓度依赖性,血浆药物浓 度为 0.119fig·mL-’时,结合率为 55.sl%,当血浆药物浓度达到 1.241p g·mL“’时,结合呈饱和状态,结合率不再增高。 5.排泄研究 SD大鼠 ig给予 9 ig上g”’染料木黄酮,部分药物以原形及葡萄糖 醛酸结合型经尿和粪便排出体外。其中经尿排出的原形药物占总给药量 的3.5%,葡萄糖醛酸结合物占6石%;经粪便排出的药物(原形+结合型) 占总给药量的刀刀9%,说明还有 68.sl%的药物在体内以其它代谢途径 转化为别的代谢物而消除。 -2- 第四军医大学硕士学位论文 三、染料木黄酮胶羹剂生物利用度的研究 实验测得 ig染料木黄酮胶囊剂O mg·kg”‘)的 C1曲线,数据经 3P97系统分析,结合静脉注射给药数据,计算得到生物利用度(F),以 原形药物为评价指标时F=56.49%,以原形+结合型为评价指标时F= 82.17%。


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