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《第四军医大学》 2004年
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多数牙先天缺失致病相关基因PAX9、MSX1的研究

袁林天  
【摘要】:先天缺牙是比较常见的牙齿发育异常疾病。除了智齿以外,其他牙齿的先天缺失率从1.6%到9.6%不等。先天缺牙又称牙齿数目不足,是在牙胚形成过程中或牙胚发育的早期,即牙蕾形成期的异常。先天缺牙可分为个别牙先天缺失(hypodontia)、多数牙先天缺失(oligodontia)和先天无牙症(anodontia)三种类型。多数牙先天缺失是指缺牙数目在6个和6个以上的牙齿(不包括第三磨牙),通常有综合征并发型和非综合征并发型等两种类型,可以表现为常染色体的显性或隐性遗传、X-连锁遗传特性,有的是散发的,有的则是具有家族遗传史的。 人体任何组织、器官的发育都受到基因的调控,而任何组织、器官的发育异常都与基因突变有关。在牙齿的发育形成过程中有多达200多个基因参与调控,它们决定各个牙齿的位置、数目、大小和形状等。在牙胚发育的各个时期,上皮细胞和间充质细胞之间形成复杂的分子网络,这些网络中的信号分子单独或协同作用,负责牙齿各个性状的发育。但这些信号分子和转录因子与疾病的关系的研究却进展缓慢,例如多数牙先天缺失的分子机制究竟是什么?至今还不甚明确。 研究表明多数牙先天缺失与PAX9密切相关,而少数牙先天缺失主要与MSX1基因突变或缺失有关。PAX9为Pax家族新发现成 第四军医大学博士学位论文 员,存在所有脊椎动物中,是牙齿发育过程中起关键调控作用的 转录因子。同源异型盒基因MSxl在牙齿发育各个时期的许多组织 中表达,是FGFS、BMpS信号传导网络中的重要调控分子。 尽管多数学者认为PAXg是引起多数牙先天缺失的主要致病 基因,但对其突变的方式和位点仍有争议,不尽相同,这主要与 缺牙的数目、位置及患者的遗传背景(种族、国籍等)有关。为 此,本课题目的是对多数牙先天缺失相关致病基因进行研究,通 过对4例不同类型的多数牙先天缺失病例和1例少数牙先天缺失 并有唇愕裂患者的临床资料分析,且在此基础上,采用基因组DNA 提取、PCR扩增、纯化、测序、结果分析以及TaqMan一MGB探针进 行SNP分析等方法分别进行以下几部分研究: 多数牙先天缺失的临床研究 从常规口腔检查、全口曲面断层X线片、实验室检查和系谱 分析等四个方面,对临床就诊的4例不同类型的多数牙先天缺失 和1例少数牙先天缺失并有唇愕裂的病例进行临床研究。其中,1 例为少汗型外胚叶发育不全综合征并发的多数牙先天缺失,无家 族遗传史,且其孪生姐姐全口牙列完好;2例为非综合征性的多 数牙先天缺失,但有家族遗传史;1例也为非综合征性的多数牙 先天缺失,却是散发的,无家族遗传史。 结果表明:(l)多数牙先天缺失患者缺牙的数目、位置等临床 表现不同,遗传方式也多种多样,但临床实验室检查均未见明显 异常。(2)处在环境完全相同的二卵双生胚胎,一个表现出外胚叶 发育不全的特征,另一个却毫无类似异常,说明本病例的遗传物 质起着相当重要的作用。(3)病例2中只有父亲和儿子为多数牙先 天缺失患者,家系中的女性无此现象,说明多数牙先天缺失可能 为Y连锁遗传病。(4)病例3母女二人临床表现的不尽相同,说明在 第四军医大学博士学位论文 遗传背景相同条件下环境因素可能是疾病表型多样性的决定因 素。(5)病例5母亲妊娠期间吸食毒品可能影响牙胚发育而造成多 数牙先天缺失,说明该环境因素也许是引起先天缺牙的因素之一。 总之,遗传物质和环境因素是导致牙齿先天缺失疾病表型多样性 的决定因素。 2.多数牙先天缺失患者PAXg基因突变的检测 为了探讨PAXg基因是否是引起多数牙先天缺失的致病基因 及其突变的位点和方式。本部分从上述5个病例及其父母和1例 牙列完整儿童共14人的静脉血中提取DNA,在PAxg基因内设计4 对引物,采用PCR方法扩增PAXg基因的外显子2、3、4的编码区, 而后通过对分段PCR纯化产物的测序,并结合系谱进行序列比对 分析,结果发现:(l) PAXg基因外显子3的第88、89位核昔酸是2 个不相关联的SNPs,它们出现了杂合或纯合突变。其中,88位 点是C一T的同义突变,密码子由CAC一CAT,但仍编码组胺酸。 89位点是G~C的错义突变,对应的密码子由GCG一CCG,氨基酸 则由丙氨酸(Ala)变为脯氨酸(Pro)。(2)多数牙先天缺失可能与 PAXg基因外显子3的第89位核昔酸上出现的由G~C的错义突变 有关,而与PAxg基因外显子3的第88位核普酸出现的同义突变 无关。(3)多数牙先天缺失可能是由PAXg基因突变引起的不完全外 显遗传病,且男性杂合可发病,女性杂合不发病,不管男女性纯 合均发病。有的病例符合半显性遗传的特征。 3.多数牙先天缺失患者MSxl基因突变的检测 为了对多数牙先天缺失的致病相关基因MSxl及其突变的位 点和方式进行探讨,本部分又从上述14人的静脉血中提取DNA, 第四军医大学博七学位论文 而后在MSxl基因内设计引物,采用PCR方法扩增MSXI基因外显 子1、2的编码区,通过对外显子l、2的PCR纯化产物测序,与 野生型基因序列比对后,结果发现:(l)3位多数牙先天缺失患者 在MSXI基因的内含子2个位点上和外显子1的3个位点上同时出 现了杂合突变,它们是5个可能的单核昔酸多态性位点。(2) MSxl 外显子1的311位点由G变A
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R781.2

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【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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【同被引文献】
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【二级参考文献】
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