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《第四军医大学》 2004年
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阿伐他汀调控SHR心脏成纤维细胞MMPs/TIMPs和NF-κB表达及其与心脏重塑关系的研究

李爱国  
【摘要】:左心室肥厚是原发性高血压引起靶器官损害的一种心脏病,并被证实为加重冠心病、心力衰竭、脑卒中等心血管疾病的独立危险因素。因此,抑制左室肥厚已成为高血压治疗的重要目标。心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts, CFs)增殖和胶原合成增加,胶原过度增生、沉积并导致心肌重塑是高血压左室肥厚的重要病理基础。他汀类药物(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, HMG-CoA还原酶抑制剂)除了调脂、减少心肌梗死和脑卒中等心血管事件发生以外,尚具有阻滞细胞周期进展、抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、防止血栓形成及保护内皮等功能,其影响已远超过调脂所带来的效应。但是,其对高血压左心室重塑的影响目前尚不清楚。本研究以自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)和正常血压Wistar大鼠的CFs为实验对象,以胰酶和胶原酶混合消化差速贴壁法培养的SHR和正常血压Wistar大鼠CFs为实验模型,采用(1)改良的四氮唑盐(MTT)比色法测定细胞数目,流式细胞仪(FCM)分析技术检测细胞周期,ELISA法测定CFs Ⅰ型胶原合成功能,硝酸还原酶法测定NO含量,分光光度法测定NOS活性;(2)酶谱分析法(Zymography)测定明胶酶活性,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定MMP-1、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2 mRNA表达量;(3)蛋白免疫印迹(Western blot)技术测定CFs MMP-1、TIMP-1和PTEN蛋白水平;(4)免疫荧光-共聚焦显微镜技术测定CFs的NF-κB的活化状态。观察HMG-CoA还原酶抑制剂阿伐他汀(atorvastatin)对SHR的CFs增殖、胶原合成的影响,研究阿伐他汀对SHR CFs的NOS-NO系统活性的作用, 第四门阵医大攀俘d匕学位论文 探讨阿伐他汀与SHR CFs的PTEN蛋白、MMPs/TINIPs及其NF一‘B表达 的关系,.旨在阐明HMG一CoA还原酶抑制剂在逆转左室肥厚方面的作用,也 为阿伐他汀药物防治高血压左室肥厚提供理论依据和新思路。 研究结果表明:(l)在基础状态下培养72h,SHR组CF:的M竹OD 值为0.33土0.01,明显高于Wistar大鼠组(0.3肚0.01),并有统计学差异 (P0 .05)。在10-7 mol/L~IO4mol/L阿伐他汀作用下,SHR组分别为 0.3肚0.01、0.26士0.01、0.24士0.01和0.22士0.01;Wis枉甘大鼠组CFs的OD值 分别为0.28士0.01、0.26士0.01、0.23士0.01和0.21士0.01。随着阿伐他汀干预浓 度的增加,两组大鼠CFs的OD值均呈递减趋势,与各自空白对照组比较均 显著减低(P均0.01)。阿伐他汀培养组与各自对照组比较,SHR组CFs增 殖的抑制率分别为9.09%,21 .21%,27.27%,33.33%:Wis枉理组分别为6.67%, 13.33%,23.33%,30,00%,其中在10一6 mol几和lo4mo比阿伐他汀作用下两组 大鼠间比较差异显著(尸均o,05)。(2)10’6mol/L阿伐他汀作用1 Zh、24h、 48h、72h后,SHR的CFs的MTT比色A值分别为:0.3肚0.01、0.33士0.01、 0.27士0.03、0.2肚0.02;与12h组t匕较,48h和72h组A值均明显降低(P0.01); 48h和72h组A值均明显低于24h组(P0.01)。Wistar大鼠CFs的MTT比 色A值分别为:0.28士0.02、0.25士0.03、0.2肚0.01、0.18士0.02;与12h组比较, 48h和72h组A值均明显降低(P0.01);48h组和72h组均明显低于24h组 (P0.01,P0.05)。(3)10’6mol/L阿伐他汀作用48h,SHR和Wistar大鼠CFs 的G夕G:期细胞百分率均较各自对照组显著升高(尸均0.01),S期细胞百分 率、仇舰期细胞百分率和增殖指数(proliferation index,PI)则较各自对照组 显著降低(P均0.01)。(4)在基础状态下,SHR组CFs的I型胶原含量 (0.9狂0.02)较Wistar大鼠组(0.51士0.01)显著升高伊0.01)。在10”mo比一 10碑mo比的阿伐他汀作用下,SHR组CFsl型胶原含量分别为 0.8肚0.01、 0.74士0.01、0.68士0.01和0.6肚0.02;Wistar大鼠组CFsl型胶原含量分别为 0.73士0.01、0.65土0.01、0.6肚0.02和0.56士0.02。随着阿伐他汀干预浓度的增 加,两组大鼠CFs的I型胶原含量均呈递增趋势,较各自对照组明显降低(均 P0.05)。10一7 mo比一1 04 mo讥的阿伐他汀培养组与各自对照组比较,SHR 组培养上清液I型胶原合成减少率分别为17.53%、23.71%、29.90%、36.08%; 第四军医大学博士学位论文 wistar大鼠组分别为9.550,0、19.750,0、25.930,0、30.86%,其中在10一mol几~ 10碑mo比阿伐他汀作用下两组大鼠间比较具有统计学意义(均P0.05)。(5) 在10一7mol几、10一6 mo比、1 0.5 mol几和1 04 mouL阿伐他汀作用45小时,s皿 和Wis枉甘大鼠CFs的PTEN蛋白水平均明显高于各自对照组(尸0.01),并 呈一定的浓度依赖性。SHR组分别为:1 .63士0.12、1.9肚0.24、2.75士0.19和 3.08士0.27,与对照组(1 .47士0.16)相比PTEN蛋白水平均明显升高(P均0 .01); Wis七『大鼠组分别为:1.80士0.14、2.34士0.21、3.18士0.28和4.05土0.31,与对照 组(l .6肚0.17)相比PTEN蛋白水平均明显升高(尸均0.01);随着阿伐他 汀浓度的增高,两组PTEN蛋白水平均递增趋势。(6)在基础状态下作用 48h,SHR组CFs的NO含量(39.78士4.48 p mol/L)较Wistar大鼠组(47.47 士4.46 p mo比)显著降低,并有统计学意义(P0.0一)。10一smo比阿伐他汀作 用不同时间,阿伐他汀能促进CFs分泌NO。SHR组24h、48h和72h
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R541.3

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