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《第四军医大学》 2005年
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靶向表达长dsRNA诱导骨肉瘤细胞凋亡

李立文  
【摘要】:骨肉瘤是高发于青少年的最常见原发性骨肿瘤,其恶性程度高,预后差。虽然随着化疗放疗等辅助治疗手段发展迅速,5年生存率有了大幅度提高,但是肿瘤转移、复发等问题仍然没有得到解决,目前多数学者已将彻底治愈骨肉瘤的希望寄予基因治疗。 有报道表明使用人骨钙素启动子和人端粒酶逆转录酶(humantelomerase everse transcriptase,hTERT)启动子靶向表达前药转换酶如单纯疱疹病毒胸苷激酶表达治疗骨肉瘤可获得满意效果。然而骨钙素启动子在肝、脑和肺组织也有低水平活性,同时hTERT启动子在干细胞、生殖细胞和激活的淋巴细胞均有活性,提示单独使用骨钙素启动子或者hTERT启动子引导治疗基因表达治疗骨肉瘤都存在对正常组织的毒副作用。此外其他的肿瘤基因治疗策略常需表达功能蛋白或功能RNA发挥作用,也不能避免毒副作用的发生,因此建立安全、有效的新型基因治疗策略成为肿瘤基因治疗研究的热点和重点之一。 本课题以骨肉瘤为例,根据长双链RNA可以诱导多种细胞凋亡,设计了一种不表达任何功能蛋白的、基于肿瘤特异性启动子和组织特异性启动子的双因素控制性肿瘤基因治疗方法。该方法的建立不仅为骨肉瘤基因治疗开辟了新的思路,而且大大提高了骨肉瘤基因治疗的安全性,具有较高的学术价值和潜在的应用价值。 目的:建立一种新型安全有效的骨肉瘤基因治疗策略,对其特异性诱导骨肉瘤细胞凋亡的能力进行评价,并初步阐明其作用机制。 方法:①使用删除5'UTR的人骨钙素启动子引导shRNA表达,观察其对外源性荧光素酶基因表达的剔除作用;②重建hTERT核心启动子的转录起点,引导shRNA表达,观察其对外源性荧光素酶基因和内源性P53基因表达的剔除作用;③使用删除5'UTR的人骨钙素启动子和重建转录
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R738.1

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