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《第四军医大学》 2007年
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以果胶为载体的5-氟尿嘧啶结肠递药研究

王庆伟  
【摘要】: 目的: 结肠癌( colorectal cancer, CRC )是最常见的消化道恶性肿瘤之一,为第三大常见癌症,在世界范围癌症致死率居第四位。据WHO统计全世界每年有945 000例新生病例,并且有492 000例死亡。结肠癌是目前我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一,年发病率已达20/10万以上,尚缺乏行之有效的治疗措施。以5-FU为基础的各种化疗的有效率基本上在15 ~ 21%之间,同时使用5-FU存在诸多缺点:口服时生物利用度极不稳定,体内半衰期短,需要静脉持续给药,消除时的非线性导致个体差异大,且有严重的消化道反应和骨髓抑制等毒副作用,其主要原因在于5-FU口服或静脉给药后很难到达结肠部位。如将5-FU制成在肿瘤局部较高药物浓度的口服结肠递药系统,将对结肠癌的治疗带来重要的临床应用价值。 果胶是一种新的结肠靶向材料,在胃及小肠中不被消化,而被结肠内菌群产生的果胶酶特异性降解。果胶价廉、易得,具有良好的生物相容性和完全的可生物降解性。作药物的载体或基质具有结肠定位准确、控释缓释、受肠道pH影响较小等优点;且果胶本身具有一定的抗癌活性。本课题以果胶为载体,设计并制备5-FU的结肠靶向递药体系,并考察其体内外释药情况,以期为结肠癌的临床治疗提供新思路。 方法与结果 ①5-FU-果胶共轭物的合成 采用前药技术,以果胶为载体,合成了两种桥连基的5-FU-果胶共轭物,建立HPLC法测定共轭物的载药量。 以DCC为缩合剂,DMAP为催化剂,将果胶与5-FU-1-乙酸缩合成酯,合成了以乙酰基桥连的5-FU-乙酰-果胶共轭物,并通过HPLC、IR、差热分析确证其结构。以载药量为指标,考察了反应温度、时间、果胶/5-FU-1-乙酸的重量比及DCC/5-FU-1-乙酸摩尔比等因素的影响。通过优化反应条件,合成得到载药量为34.7%的稳定的共轭物。同时尝试了先制备氯乙酰果胶,再与5-FU反应制得5-FU-乙酰-果胶共轭物,但是产率及载药量均较低。 分别以TCF和BTC为羰基化试剂,制备氯甲酰5-FU,再与果胶反应,制得5-FU-甲酰-果胶共轭物,载药量均低于5%。 建立HPLC测定5-FU和5-FU-1-乙酸的方法,以准确测定共轭物的载药量。5-FU测定方法的线性范围为0.1 ~ 150μg·ml~(-1),标准曲线的回归方程为Y = 60525.06C + 27301.67 ,r = 0.9999。5-FU-1-乙酸测定方法的线性范围为0.1 ~ 150μg·mL~(-1),标准曲线的回归方程为Y = 49609.12 C +19183.31,r = 0.9999。 ②5-FU-果胶共轭物的体内外释药研究 建立5-FU和5-FU-1-乙酸在生物样品中的HPLC测定方法,5-FU和5-FU-1-乙酸在血浆的测定方法的线性范围分别为0. 05 ~ 60.0μg·mL~(-1)和1. 0~ 100.0μg·mL~(-1)。标准曲线分别为Y = 59772.42 C +21425.74,r = 0.9989; Y = 49879.05 C +13898.45,r = 0.9989。肠道内容物测定方法的线性范围均为1. 0 ~ 100.0μg·mL~(-1)。标准曲线分别为Y = 61381.72 C +21386.26,r = 0.9998;Y = 52524.19 C +14053.92,r = 0.9998。该分析方法选择性好、稳定、准确性高,符合生物样品测定要求。 比较了两种5-FU-果胶共轭物在不同pH消化道模拟液与果胶酶溶液中累积释放率,5-FU-乙酰-果胶共轭物在pH1.5、4.9、5.5下12小时累积释放率小于1%。在pH7.4消化道模拟液中12小时累积释放率为8.2%,但在果胶酶溶液孵育9h累积释放5-FU-1-乙酸98.89%。5-FU-甲酰-果胶共轭物消化道模拟液中释放5-FU较少,而在果胶酶溶液中孵育9h累积释放率达98.42%。SD大鼠分别灌胃给予两种共轭物,肠道内释药实验结果表明,药物主要分布在SD大鼠盲肠及结肠内容物中。说明5-FU-果胶共轭物主要在结肠中被酶解而释放出原药,提示以果胶为载体的两种共轭物具有良好的结肠靶向性。 ③5-FU-半乳糖苷的合成 参照以往文献,对反应条件和后处理过程加以改进,制备得到了5-FU-半乳糖苷。采用Koenigs-Knorr法合成了5-FU-半乳糖O苷,采用相转移催化法制备了5-FU-半乳糖N苷,并对其结构进行了表征。 ④5-FU-半乳糖苷体外抗肿瘤活性筛选 考察了两种5-FU-半乳糖苷的体外抗肿瘤活性。对于人结肠癌细胞SW-1116,O苷和N苷的IC50分别为12.76、13.57μmol·L~(-1),均有明显的抑制增殖的作用,且优于5-FU,但O苷与N苷之间无显著性差异。而对于肺腺癌细胞A549,O苷和N苷的IC50分别为29.12、30.74μmol.L~(-1),增殖抑制作用与5-FU无显著性差异。O苷和N苷对于人结肠癌细胞SW-1116的效果优于肺腺癌细胞A549。 ⑤5-FU-半乳糖苷结肠定向微丸的制备 采用流化床喷雾包衣法,以果胶为内层,外层以肠溶型丙烯酸树脂Eudragit S100为包衣材料,制备5-FU-半乳糖苷微丸,测定了微丸在模拟胃肠道各区段pH环境下的释放度,考察其结肠靶向性。微丸在0.1mol·L~(-1) HCl和pH 6.8 PBS中均几乎不释药,当介质pH改为7.5的结肠内容物制备液时,微丸呈脉冲释药。 结论: 合成得到了两种5-FU-果胶共轭物,优化反应条件得到了较高的载药量。体内外释药结果表明两种共轭物均具有良好的结肠靶向性。合成得到了5-FU-半乳糖O苷和5-FU半乳糖N苷,MTT实验证明两种半乳糖苷体外均可显著抑制结肠癌细胞的增殖,并通过药剂技术,进行双层包衣,结合pH依赖型和结肠菌群触发型两种递药系统,实现了两种糖苷的结肠递药。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94

【引证文献】
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