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P60PLAD蛋白对破骨细胞生成、分化及骨吸收影响的相关研究

曹晓瑞  
【摘要】: 人工关节假体周围骨溶解和骨质疏松症主要是由于破骨细胞数量及功能异常变化所引起的,而这一切与体内病理条件下TNF-α的蓄积增多所诱导的破骨细胞的过度激活有关。研究证实,通过拮抗TNF-α的信号转导通路的治疗策略可有效抑制破骨细胞的激活以及相关骨吸收疾病的发生。然而由于在治疗过程中一些严重免疫系统并发症的出现,使得这一治疗策略在临床上的应用受到限制。所以寻找和研制新型生物分子作为TNF-α抑制剂的替代物,成为目前治疗骨吸收相关疾病的一个重要研究方向。 P60PLAD蛋白是近年来国外研究发现的一个小分子量结构域蛋白,其可高选择性的结合TNF受体1(TNFR1),阻断TNF-α和TNFR1的结合,同时又可在最大程度上避免严重免疫系统并发症的出现,在临床上有着广阔的应用前景,其疗效已在由于TNF-α的蓄积增多所引发的另一种疾病—类风湿关节炎的动物模型上得到很好的体现。但对于其在骨吸收相关疾病中的治疗作用,目前国内、外尚未见有研究报道。 为了解P60PLAD蛋白对破骨细胞形成、分化及骨吸收的影响,我们通过构建pGEX-4T-2- P60PLAD原核表达载体,成功实现GST-P60PLAD融合蛋白在大肠杆菌中的高效可溶性表达,同时成功建立了由TNF-α诱导的小鼠体外破骨细胞培养体系,最后我们将GST-P60PLAD融合蛋白应用在该培养体系中,得出以下结论: 1.GST-P60PLAD融合蛋白可有效抑制由TNF-α诱导的小鼠破骨细胞的形成、分化及骨吸收陷窝的形成,并且成明显的剂量依赖性关系,当融合蛋白浓度为2×103ng/ml时,几乎检测不到有破骨细胞存在及吸收陷窝形成。 2.无论施加多大浓度的GST蛋白都不能影响破骨细胞的形成、分化及骨吸收陷窝的形成。 3. GST-P60PLAD融合蛋白对破骨细胞及骨吸收的作用是通过其中的P60PLAD段结构域而非GST融合标签来实现的,P60PLAD蛋白可以有效的抑制TNF-α诱导的小鼠破骨细胞的形成及分化,有望在不远的将来成为治疗TNF-α介导的骨吸收相关疾病的新药原型。


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