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《第四军医大学》 2008年
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Notch信号通路在同基因造血干/祖细胞移植诱导免疫耐受中的作用

李剑平  
【摘要】: 器官移植是二十一世纪医学研究的热点问题,近些年来已经取得了很大的进展。如何建立供体特异性的移植免疫耐受,从而避免因长期使用免疫抑制药物而产生的问题,在器官移植领域的研究中倍受关注。在对于免疫耐受机制的研究过程中,研究者们发现,调节性T细胞是一类具有抑制免疫应答功能的细胞亚群,对维持免疫应答和免疫耐受之间的平衡起重要作用,大量增殖的调节性T细胞能够诱导免疫耐受。Notch信号通路是现阶段发育学、免疫学、肿瘤学等领域的研究热点,对于多种组织的发育、免疫系统细胞的生长分化、肿瘤发生等方面起着重要作用。关于Notch信号通路诱导器官移植免疫耐受方面的研究,国际上尚无文献报道。 本实验在已有的工作基础上,进一步研究造血干细胞移植诱导免疫耐受的机制,通过对Notch信号通路中特异性配体Jagged2的表达检测,研究Notch信号通路在造血干/祖细胞移植诱导免疫耐受过程中所起的作用。 目的:建立小鼠颈部异位心脏移植模型,研究Notch信号通路在同基因造血干/祖细胞移植诱导免疫耐受过程中的作用,探索一种安全可靠的诱导特异性器官移植免疫耐受的可行方法。 方法:将实验动物随机分为4组:A、B组行造血祖细胞移植,其中B组应用Notch信号特异性阻滞剂DAPT,C组行造血干细胞移植,D组单纯行心脏移植。流式细胞术检测Notch配体Jagged2在造血干/祖细胞中的表达。进行造血干/祖细胞移植后,建立小鼠颈部异位心脏移植模型,观察心脏移植物的存活情况,绘制Kaplan-Meier生存曲线,比较各组心脏移植物存活时间的差别。对移植心脏组织切片HE、Masson染色,比较各组病理学改变。流式细胞术检测各组调节性T细胞的百分率,混合淋巴细胞反应检测诱导耐受的特异性及效能。 结果: 1.Jagged2+细胞在A、B组(造血祖细胞)的百分比分别为59.6±3.5、60.2±4.1,差异无统计学意义,p0.05;在C组(造血干细胞)的百分比为32.8±3.2,与A、B组相比,差异有统计学意义,p0.05。 2.Kaplan-Meier生存曲线显示,各组间心脏移植物存活时间有显著差异,A组有62.5%的移植物长期存活(存活时间超过100d),而其他各组无一例长期存活。 3.D组病理学改变为急性排斥反应,A、C组心脏移植物在1wk内无明显病理学改变。B组表现为心肌细胞肿大、炎性细胞浸润增多。 4.流式细胞术显示心脏移植后受体外周血调节性T细胞百分率逐渐升高,到第4wk达到最高,而后又降低,A组在各个时间点上的调节性T细胞百分率均高于C组(B、D两组存活时间短,未计入统计)。 5.混合淋巴细胞反应显示,A、C组小鼠对于供体来源的淋巴细胞反应性均显著降低,而对第三方小鼠来源的淋巴细胞的反应较高。 结论:Notch信号通路通过受体与配体间相互作用,能够促使调节性T细胞增殖,从而诱导免疫耐受,延长同种异体心脏移植物的存活时间,在同基因造血干/祖细胞移植诱导免疫耐受的过程中起着重要的作用。该方法诱导的移植免疫耐受具有供体特异性。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R392

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【参考文献】
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