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《第四军医大学》 2010年
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HAb18G/CD147和annexin Ⅱ相互作用参与调节HCC细胞骨架重排和细胞运动

赵蒲  
【摘要】: 肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一。侵袭和迁移是恶性肿瘤引起死亡的重要因素。多种蛋白酶参与了肿瘤的侵袭和迁移过程,如:色氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs,matrix metalloproteases)等[1]。这些蛋白酶降解细胞外基质(ECM,extracellular matrix)和肿瘤周围血管基底膜。此时肿瘤细胞可以通过已降解的ECM和血管基底膜,然后形成局部浸润和远处转移,进而形成转移灶[2]。 在ECM的降解中,MMPs是一类关键的酶。而CD147则是此类酶的重要调节因子之一。CD147是一个高度糖基化的跨膜蛋白,属于免疫球蛋白超家族(IgSF,immunoglobulin supergene family)成员[3].它能被成纤维细胞分泌的MMP-1切割,从肿瘤细胞表面脱落,然后刺激间质成纤维细胞分泌MMPs。通过肿瘤细胞和间质成纤维细胞的相互作用刺激间质成纤维细胞分泌MMPs是CD147的重要功能,因此CD147又被称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN,extracellular matrix metalloproteinase inducer)[4]。 HAb18G是本实验室用肝癌单克隆抗体HAb18筛选人肝癌cDNA文库后,获得的一个新的肝癌相关抗原[5],它高表达于人肝癌组织和一些转移性肝癌细胞表面[6]。通过Genbank比对发现,HAb18G核酸序列与EMMPRIN等CD147家族成员高度同源,同属IgSF,因此,HAb18G是CD147家族成员之一[7, 8]。以前的研究也证实了HAb18G/CD147通过刺激间质成纤维细胞分泌MMPs,从而促进了肝细胞肝癌(HCC,Hepatocellular carcinoma)的侵袭和转移。也有研究提示:HAb18G/CD147也可以通过调节钙离子流从而调节肿瘤细胞的侵袭和转移[9]。因此HAb18G/CD147在肝细胞肝癌的进展中发挥了重要的功能。但HAb18G/CD147参与HCC细胞侵袭和转移的机制还需要进一步的明确,因此,本研究就HAb18G/CD147可能的相互作用分子——annexin II,与HAb18G/CD147的相互作用进行了研究,并对两者在HCC细胞中的作用进行了探讨,明确了HAb18G/CD147和annexin II在HCC细胞迁移和细胞骨架重排中的功能及其相互作用关系。本研究共分为两个部分: 第一部分:annexin II通过与HAb18G/CD147的相互作用参与了HCC侵袭和迁移过程。 为了分析annexin II和HAb18G/CD147之间的相互作用,我们采用了免疫共沉淀和激光共聚焦共定位分析两者在HCC细胞中是否存在相互作用。结果提示,annexin II是HAb18G/CD147新的相互作用分子,两者在天然状态下发生相互作用。通过RNA干涉实验证实,annexin II的存在促进了HCC细胞对细胞外基质的粘附能力,促进了细胞自身的迁移和侵袭能力。本研究还发现,annexin II在细胞骨架重排中发挥重要作用。下调HCC细胞中annexin II表达能引起细胞骨架发生重排。抗体封闭实验证实了annexin II和HAb18G/CD147在HCC细胞的侵袭和转移中存在交互作用,两者可能在同一信号通路中发挥作用。 第二部分:HAb18G/CD147和annexin II参与HCC细胞骨架重排和细胞运动的机制研究。 以上的实验证实了annexin II能影响细胞骨架重排,我们以前的实验也证实了HAb18G/CD147分子参与了细胞骨架重排。因此,第二部分实验对HAb18G/CD147和annexin II参与HCC细胞骨架重排和细胞运动的机制进行了研究。通过RNA干涉实验证实,下调HAb18G/CD147和annexin II蛋白表达,均可以引起细胞形态改变,但两者引起的细胞形态改变方式截然不同。下调HAb18G/CD147表达使细胞形态变得较圆,而下调annexin II表达使细胞形态变得较长,因此这两个分子可能在不同信号通路发挥作用或者在同一信号通路中发挥相反作用。为了进一步证实两者参与细胞骨架重排的分子机制,首先采用MAPPIT对annexin II和HAb18G/CD147的相互作用位点进行了检测,研究结果显示,HAb18G/CD147胞外段(18GEP,HAb18G/CD147 extracellular portion)能和野生型annexin II结合。HAb18G/CD147通过抑制annexin II磷酸化抑制了HCC细胞中RhoA信号通路活性和细胞的阿米巴样运动。通过对Rac1/WAVE2信号通路的研究发现: HAb18G/CD147能通过integrin-FAK-PI3K/PIP3信号通路促进WAVE2在HCC细胞膜上定位并促进Rac1活化,进而促进片状伪足形成和细胞的间充质样运动。 综上所述,annexin II促进了HCC细胞的侵袭和迁移。Annexin II和HAb18G? CD147在HCC细胞中能发生相互作用,两者可能形成功能性网络调控通路,并促进了HCC细胞的粘附、迁移和侵袭过程。HAb18G/CD147通过调节RhoA和Rac1信号通路活性调节了HCC细胞在阿米巴样运动和间充质样运动间的相互转换。因此,HAb18G/CD147通过与annexin II的相互作用在HCC细胞骨架重排和运动形式转换中起到了关键性调节作用。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R730.2

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