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高血糖诱发氯吡格雷抵抗的机制研究

黄婷婷  
【摘要】:背景: 抗血小板治疗是心血管疾病抗栓治疗的基石。目前,阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为指南推荐的急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠脉介入治疗(PCI)的标准方案。但由于个体差异,部分患者不能从中获益。继阿司匹林抵抗(AR)之后,氯吡格雷抵抗(CR)的报道也屡见不鲜。代谢差异等因素(如血糖异常)使药物的抗栓效果受到削弱,容易出现冠脉事件和支架内血栓,甚至是刺激内膜增生和粥样硬化进展的重要因素。明确其抵抗机制,有利于不同个体抵抗的发生机制,指导临床医师及时调整抗血小板治疗方案,减少或避免不良事件的发生,从而推动抗血栓个体化治疗的发展。 目的: 探讨冠心病高血压患者合并糖代谢异常出现氯吡格雷抵抗的可能机制。 方法: 1.从临床病例资料证实血糖影响氯吡格雷的抗血小板效应。随机纳入2010年10月~2011年4月入我院心内科诊断为冠心病(CAD)且伴有高血压(HPT)的122例患者(男95例,女27例)。根据mTEG中ADP途径抑制率的50%为界限,将患者分为氯吡格雷低反应组(LRG)和反应组(RG)。比较两组性别、年龄、体重指数、吸烟(正在吸烟和戒烟2年者)、饮酒(每日饮40°左右白酒100ml及以上,约含酒精32g及以上)、糖代谢异常与否以及血液各指标等方面的显著性危险因素,及独立危险因素。采用SPSS17.0统计软件,对计数资料(以率和百分比表示)采用χ2检验,计量资料(以x±s表示)采用两独立样本t检验进行单因素分析;筛选出差异有统计学意义的变量后,进一步采用多自变量logistic回归分析模型分析影响氯吡格雷抵抗的显著性危险因素;P0.05为差异有统计学意义。 2.从血小板能量代谢角度分析,以分子生物学指标检测为手段,寻找高血糖引发氯吡格雷抵抗的潜在机制。从入选病例中,随机选出合并血糖异常者19例(A组:男13例,女6例),无糖尿病并此次入院糖耐量试验正常者20例(B组:男12例,女8例)。采取荧光素/荧光素酶法检测新鲜血液血小板ATP含量及流式细胞仪技术测血小板线粒体膜电位(Δψm)。比较A、B两组血小板ATP含量及Δψm差异,多元逐步回归分析其与各基线参数的相关性。 结果: 1.①122例中49例出现CR,发生率为40.2%;②单因素分析发现:饮酒、糖代谢异常及空腹血糖3个变量影响患者对氯吡格雷的反应性;③进一步logistic回归分析发现:空腹血糖(FPG)是该类患者发生CR的独立危险因素(β=0.193; P=0.033);不排除饮酒对CR的保护作用(β=-1.175; P=0.051)。 2.①A组患者血小板ATP含量明显高于B组(4.369±2.174nmol/mg;1.628±0.452nmol/mg; P0.001),而血小板线粒体膜电位(Δψm)前者则显著低于后者(0.484±0.118;2.381±0.194; P0.001);②逐步回归分析显示:糖化血红蛋白(HbAlc)与血小板ATP含量呈正相关(β=1.235; P=0.000),与Δψm呈负相关(β=-0.54; P=0.000)。虽然,患者年龄也列入回归方程(β=0.03;P=0.006),但不如HbAlc与Δψm的相关性显著。 结论: 1. FPG与CR密切相关,对于血糖异常的心血管疾病患者予氯吡格雷抗血小板治疗期间应积极控制血糖。 2.高血糖促使血小板产生更多的ATP,与HbAlc呈正相关,说明血糖是导致血小板活性增高的直接原因,使合并血糖异常的心血管病患者更易发生CR。同时,Δψm的变化趋势提示血糖异常患者血小板提早进入凋亡,是否也间接说明高血糖致血小板的早期凋亡促使骨髓代偿,产生大量血小板而导致CR的发生?


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